Canagliflozin

Sebabnya

Canagliflozin

Kandungannya

Nama Latin [sunting]

Kumpulan farmakologi [sunting]

Hypoglycemic sintetik dan cara lain

Ciri-ciri bahan [sunting]

Canagliflozin, agen mulut hypoglycemic, adalah perencat pengangkut sodium yang bergantung kepada jenis 2 glukosa (SGLT2).

Farmakologi [sunting]

Tindakan farmakologi - hypoglycemic.

Telah ditunjukkan bahawa pada pesakit diabetes mellitus terdapat peningkatan reabsorpsi buah pinggang glukosa, yang dapat menyumbang kepada peningkatan kepekatan glukosa yang berterusan. SGLT2, yang dinyatakan dalam tubulus renal proksimal, bertanggungjawab untuk kebanyakan penyerapan glukosa dari tubula lumen.

Canagliflozin adalah perencat SGLT2. Menghalang SGLT2, anggaflozin mengurangkan reabsorpsi glukosa ditapis dan mengurangkan ambang ginjal untuk glukosa (PPG), dengan itu meningkatkan perkumuhan glukosa oleh buah pinggang, yang membawa kepada pengurangan glukosa plasma menggunakan mekanisme insulin bebas pada pesakit diabetes jenis 2. Peningkatan perkumuhan glukosa oleh ginjal, dengan menghalang SGLT2, juga membawa kepada diuresis osmosis, kesan diuretik menyebabkan penurunan dalam SBP; peningkatan dalam perkumuhan glukosa oleh buah pinggang mengakibatkan kehilangan kalori dan, sebagai akibatnya, penurunan berat badan.

Dalam ujian klinikal, selepas rawatan oral tunggal dan berulang canagliflozin pada pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2, PPG berkurangan dengan cara yang bergantung kepada dos, dan perkumuhan glukosa buah pinggang meningkat. Nilai awal PPG adalah kira-kira 13 mmol / l, penurunan maksimum dalam purata 24 jam PPG diperhatikan apabila menggunakan cangliflozin pada dos 300 mg 1 kali sehari dan antara 4 hingga 5 mmol / l, menunjukkan risiko rendah hipoglikemia semasa rawatan. Dalam kajian klinikal canagliflozin dalam dos 100 hingga 300 mg 1 kali sehari untuk pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2 selama 16 hari, penurunan PPG dan peningkatan ekskresi glukosa buah pinggang adalah malar. Kepekatan glukosa dalam plasma darah menurun dos-bergantung pada hari pertama penggunaan, diikuti dengan penurunan konsentrasi glukosa plasma pada perut kosong dan selepas makan.

Penggunaan kanagliflozin sekali dalam dos 300 mg sebelum pengambilan makanan campuran oleh pesakit diabetes mellitus jenis 2 menyebabkan penangguhan penyerapan glukosa dalam usus dan penurunan glisemia postprandial melalui mekanisme renal dan extrarenal.

Dalam kajian klinikal, penggunaan kanagliflozin sebagai monoterapi atau sebagai tambahan kepada terapi dengan satu atau dua ubat hipoglikemik oral membawa kepada perubahan purata dalam glukemia puasa dari garis dasar berbanding plasebo dari -1.2 hingga -1.9 mmol / l apabila menggunakan kanagliflozin dalam dos 100 mg dan dari -1.9 hingga -2.4 mmol / l pada dos 300 mg. Kesan ini hampir kepada maksimum selepas hari pertama terapi dan berterusan sepanjang tempoh rawatan.

Dalam kajian klinikal penggunaan kanagliflozin sebagai monoterapi atau terapi adjunctive kepada satu atau dua ejen hipoglikemik oral, glikemia postprandial diukur selepas menjalankan ujian toleransi glukosa dengan sarapan bercampur standard. Penggunaan canagliflozin mengakibatkan pengurangan rata-rata glisemia postprandial berbanding dengan garis dasar yang berkaitan dengan plasebo dari -1.5 hingga -2.7 mmol / l apabila menggunakan kanagliflozin pada dos 100 mg dan dari -2.1 hingga -3.5 mmol / L - dengan dosis 300 mg, masing-masing, berkaitan dengan pengurangan kepekatan glukosa sebelum makan dan penurunan turun naik dalam tahap glikemia postprandial.

Kajian mengenai penggunaan kanagliflozin pada pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2 menunjukkan peningkatan dalam fungsi sel beta, menurut model homeostasis untuk fungsi sel beta (penilaian homeostatic model-2 penilaian penilaian% B; HOMA2-% B), dan peningkatan kadar rembesan insulin semasa menjalankan ujian toleransi glukosa dengan sarapan campuran.

Farmakokinetik of canagliflozin dalam sukarelawan yang sihat adalah sama dengan farmakokinetik kanagliflozin pada pesakit dengan diabetes mellitus 2. Selepas satu kali pengambilan canagliflozin dalam dos 100 dan 300 mg oleh sukarelawan yang sihat, canfliflozin cepat diserap, C_maks dalam plasma darah dicapai dalam 1-2 jam (purata T_maks). Plasma C_maks dan AUC daripada canagliflozin meningkat berkadaran dengan dos dengan penggunaan canaglifosine dalam dos dari 50 hingga 300 mg. Ternyata t_1/2 berjumlah 10.6 dan 13.1 jam dengan penggunaan kanagliflozin dalam dos sebanyak 100 dan 300 mg, masing-masing. Keadaan keseimbangan dicapai 4-5 hari selepas permulaan terapi dengan canagliflozin dalam dos 100 atau 300 mg 1 kali sehari.

Farmakokinetik canagliflozin tidak bergantung pada masa, pengumpulan plasma mencapai 36% selepas pentadbiran berulang.

Rata-rata bioavailabiliti mutlak canagliflozin adalah kira-kira 65%. Makan makanan tinggi lemak tidak menjejaskan farmakokinetik kanagliflozin; Oleh itu, kanagliflozin boleh diambil dengan atau tanpa makanan. Walau bagaimanapun, memandangkan keupayaan canagliflozin untuk mengurangkan peningkatan dalam glikemia postprandial akibat kelembapan penyerapan glukosa dalam usus, disarankan untuk mengambil kanagliflozin sebelum makan pertama.

Medium V_ss canaglyflozina selepas infusi IV tunggal dalam sukarelawan sihat adalah 119 liter, menunjukkan pengedaran yang luas dalam tisu. Kanagliflozin sebahagian besarnya terikat kepada protein plasma (99%), terutamanya albumin. Komunikasi dengan protein tidak bergantung kepada kepekatan kanagliflozin plasma dan tidak banyak berubah pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang atau hati.

O-glucuronidation adalah laluan utama untuk metabolisme kanagloflozin. Glucuronidation berlaku terutamanya dengan penyertaan UGT1A9 dan UGT2B4 kepada dua metabolit O-glucuronide yang tidak aktif. Metabolisme CYP3A4-mediated (oksidatif) canagliflozin dalam tubuh manusia adalah minimum (kira-kira 7%).

Selepas pentadbiran lisan dos tunggal 14 C-kanagliflozin sukarelawan yang sihat 41.5; 7 dan 3.2% daripada dos radioaktif yang dikesan dalam tinja sebagai cangliflozin, metabolit hidroksilat dan metabolit O-glucuronide, masing-masing. Peredaran enterohepatic canagliflozine dapat diabaikan.

Kira-kira 33% daripada dos radioaktif yang dikesan dikesan dalam air kencing, terutamanya dalam bentuk metabolit O-glucuronide (30.5%). Kurang daripada 1% dos dikumuhkan sebagai kanagliflozin yang tidak berubah oleh buah pinggang. Pelepasan buah pinggang dengan kanagliflozin dalam dos 100 dan 300 mg bervariasi dari 1.3 hingga 1.55 ml / min.

Canagliflozin tergolong dalam ubat-ubatan dengan pelepasan yang rendah, pelepasan sistemik rata-rata adalah kira-kira 192 ml / min pada individu yang sihat selepas / dalam pengenalan.

Permohonan [sunting]

Kencing manis jenis 2 pada orang dewasa sebagai cara monoterapi atau sebagai sebahagian daripada terapi kombinasi dengan agen hipoglikemik lain, termasuk insulin.

Canagliflozin: Contraindications [sunting]

Hipersensitiviti, diabetes mellitus jenis 1, ketoacidosis diabetes, kegagalan buah pinggang yang teruk, kegagalan hati yang teruk, kehamilan dan penyusuan susu ibu, kanak-kanak di bawah umur 18 tahun.

Digunakan semasa kehamilan dan penyusuan [sunting]

Penggunaan kanagliflozina adalah kontraindikasi semasa kehamilan.

Canagliflozin dikontraindikasikan pada wanita semasa menyusu.

Canagliflozin: Kesan sampingan [sunting]

Sangat kerap (≥1 / 10); sering (≥1 / 100, 2), pesakit tua, pesakit yang mengambil diuretik atau ubat berinteraksi dengan RAAS (misalnya, perencat ACE, antagonis reseptor angiotensin), atau pesakit yang mempunyai SBP rendah. Sebelum rawatan kanagliflozinom dalam pesakit yang mempunyai satu atau lebih daripada ciri-ciri di atas, ia adalah perlu untuk menilai dan menyesuaikan status kelantangan. Tanda-tanda dan gejala penurunan dalam jumlah intravaskular perlu dipantau selepas permulaan terapi.

Disfungsi ginjal

Canagliflozin menyebabkan peningkatan tahap kreatinin serum dan penurunan tahap eGFR. Pesakit dengan hipovolemia mungkin lebih mudah terdedah kepada perubahan ini. Penyerapan fungsi buah pinggang mungkin berlaku selepas permulaan rawatan dengan cangagloflozin. Bagi pesakit yang mempunyai tahap eGFR 2, pemantauan fungsi buah pinggang yang lebih kerap adalah disyorkan.

Canagliflozin boleh menyebabkan hiperkalemia. Pesakit yang disfungsi buah pinggang yang sederhana, mengambil ubat-ubatan yang menjejaskan perkumuhan kalium, seperti ubat-ubatan diuretik atau ubat-ubatan yang menjejaskan RAAS, berisiko tinggi untuk mengalami hiperkalemia. Pesakit dengan fungsi buah pinggang terjejas dan pada pesakit terdedah kepada hyperkalemia petang berikutan penerimaan tetamu atau atas sebab-sebab perubatan yang lain, memerlukan pemantauan berkala tahap kalium dalam serum darah selepas permulaan kanagliflozina.

Jangkitan kulat alat kelamin

Canagliflozin meningkatkan risiko menjangkiti jangkitan kulat organ-organ kemaluan. Pesakit dengan sejarah jangkitan kulat organ-organ kemaluan dan lelaki yang belum disunat lebih berisiko. Kawalan dan rawatan yang sesuai diperlukan.

Dalam rawatan dengan canagloflozin, kes tindak balas hipersensitiviti (contohnya, urtikaria umum) telah diperhatikan, kadang-kadang teruk; tindak balas ini biasanya berlaku dalam beberapa jam atau beberapa hari selepas permulaan rawatan dengan canagliflozin. Sekiranya berlaku tindak balas hipersensitiviti, diperlukan untuk menghentikan penggunaan kanagliflozin, untuk menetapkan rawatan dan kawalan ke atas tanda-tanda dan gejala tindak balas ini sehingga resolusi mereka.

Pada pesakit yang menerima canagliflozin, terdapat peningkatan risiko tulang patah yang berlaku 12 minggu selepas permulaan rawatan. Sebelum memulakan rawatan, faktor-faktor yang membawa kepada peningkatan risiko patah harus dipertimbangkan.

Meningkatkan LDL

Dengan kanagliflozin, kenaikan dos yang bergantung pada tahap LDL diperhatikan. Pemantauan dan rawatan yang sesuai diperlukan selepas permulaan kanagliflozin.

Hipoglikemia dengan gabungan penggunaan perangsang insulin dan rangsangan insulin

Perangsang insulin dan perangsang insulin diketahui menyebabkan hipoglikemia. Canagliflozin boleh meningkatkan risiko hipoglikemia apabila digabungkan dengan insulin atau secretagogue insulin. Oleh itu, untuk mengurangkan risiko hipoglikemia apabila digunakan bersama-sama dengan canagliflozin, mungkin perlu menggunakan dosis rendah insulin atau insulin rahsia.

Pengaruh keupayaan memandu kenderaan dan mekanisme

Ia tidak dapat ditegaskan bahawa canagliflozin boleh menjejaskan keupayaan memandu dan mengendalikan jentera. Walau bagaimanapun, pesakit harus sedar risiko hipoglisemia apabila digunakan kanagliflozina sebagai tambahan kepada terapi insulin atau ubat-ubatan yang meningkatkan rembesan, yang peningkatan risiko kesan sampingan yang berkaitan dengan penurunan dalam jumlah intravaskular (pening postur), dan kemerosotan dalam keupayaan menguruskan kenderaan dan mekanisme dalam pembangunan reaksi yang tidak diingini.

Syarat penyimpanan [sunting]

Pada suhu tidak melebihi 30 ° C. Jauhkan daripada kanak-kanak.

Nama Perdagangan [sunting]

Invokana: tablet, filem bersalut 100 dan 300 mg; Johnson Johnson

Canagliflozin

Tindakan farmaseutikal

Secara selektif menghalang natrium jenis 2 glukosa cotransporter dalam tubulus proksimal, yang mengawal reabsorpsi glukosa, yang membawa kepada glikosuria. Pembuangan glukosa dari plasma darah menyebabkan kesan diuretik, menyebabkan tekanan darah sistolik dikurangkan. Penurunan berat badan adalah disebabkan oleh kehilangan kalori kerana penurunan kepekatan glukosa plasma.

Farmakokinetik

Selepas pengambilan sehingga 65% diserap dalam saluran gastrousus. Kepekatan plasma maksimum dicapai dalam masa 1-2 jam. Komunikasi dengan protein plasma adalah 99%.

Metabolisme di hati.

Separuh hayat adalah 10-13 jam. Penghapusan oleh buah pinggang.

Petunjuk

Ia digunakan untuk mengubati diabetes jenis 2 sebagai ubat untuk monoterapi atau sebagai sebahagian daripada rawatan gabungan dengan insulin dan ubat hipoglikemik lain.

Contraindications

Jenis kencing manis, buah pinggang dan kegagalan hati teruk, ketoacidosis, intoleransi individu, kanak-kanak di bawah umur 18 tahun.

Dosis

Di dalam, sebelum sarapan pagi, 100-300 mg 1 kali sehari.

Dos harian tertinggi: 300 mg.

Dos tunggal tertinggi: 300 mg.

Kesan sampingan

Sistem saraf pusat dan periferal: pening, asthenia, syncope, kekeliruan.

Sistem kardiovaskular: hipotensi ortostatik, dehidrasi, sawan, strok iskemia.

Sistem pencernaan: dahaga, mulut kering, muntah, sembelit, pankreatitis.

Sistem muskuloskeletal: osteoporosis tulang belakang lumbosacral dan femur.

Reaksi dermatologi: gatal-gatal, jerawat, hyperhidrosis, jarang - photosensitization.

Sistem kencing: glycosuria, poliuria, gatal-gatal, terbakar semasa kencing, urosepsis.

Sistem pembiakan: dyspareunia, kandidiasis vulvovaginal, balanoposthitis, jangkitan sistem kencing.

Arahan khas

Umur lebih daripada 75 tahun, kegagalan buah pinggang dan hepatik sederhana, hipersensitiviti.

Kehamilan dan penyusuan

Cadangan untuk kategori FDA - C. Kontraindikasi dalam kehamilan dan laktasi.

Arahan khas

Dalam tiga bulan pertama penggunaan canagliflozin, memandu dan bekerja dengan jentera bergerak tidak disyorkan.

Analogi ubat canagliflozin * (canagliflozin *)

Huraian ubat

Canagliflozin * (Canagliflozin *) - Mekanisme Tindakan

Telah ditunjukkan bahawa pada pesakit diabetes mellitus terdapat peningkatan reabsorpsi buah pinggang glukosa, yang dapat menyumbang kepada peningkatan kepekatan glukosa yang berterusan. Sodium-glucose cotransporter type 2 (SGLT2), yang dinyatakan dalam tubulus renal proksimal, bertanggungjawab untuk kebanyakan reabsorpsi glukosa dari lumen tubula.

Canagliflozin adalah penghambat jenis 2 natrium glukosa cotransporter. Menghalang SGLT2, anggaflozin mengurangkan reabsorpsi glukosa ditapis dan mengurangkan ambang ginjal untuk glukosa (PPG), dengan itu meningkatkan perkumuhan glukosa oleh buah pinggang, yang membawa kepada pengurangan glukosa plasma menggunakan mekanisme bergantung insulin pada pesakit dengan diabetes jenis 2. Peningkatan perkumuhan glukosa oleh buah pinggang melalui perencatan SGLT2 juga membawa kepada diuresis osmosis, kesan diuretik menyebabkan penurunan tekanan darah sistolik; peningkatan dalam perkumuhan glukosa oleh buah pinggang mengakibatkan kehilangan kalori dan, sebagai akibatnya, penurunan berat badan.

Dalam kajian fasa III, penggunaan kanagliflozin pada dos 300 mg sebelum makan menyebabkan penurunan yang lebih ketara dalam kenaikan postprandial dalam kepekatan glukosa daripada apabila diberikan pada dos 100 mg. Kesan ini mungkin sebahagiannya disebabkan oleh perencatan tempatan SGLT1 pengangkut usus, dengan mengambil kira konsentrasi tinggi kanagliflozin dalam usus lumen sebelum penyerapan dadah (canagliflozin adalah perencat SGLT1 dengan aktiviti yang rendah). Dalam kajian, tiada malabsorpsi glukosa dikesan semasa menggunakan kanagliflozin.

Dalam ujian klinikal, selepas kanagliflozin oral dan berulang pentadbiran kanagliflozin pada pesakit dengan diabetes jenis 2, ambang ginjal untuk glukosa menurun dalam cara yang bergantung kepada dos, dan perkumuhan glukosa buah pinggang meningkat. Nilai awal ambang buah pinggang untuk glukosa adalah kira-kira 13 mmol / l, penurunan maksimum dalam purata 24 jam purata glukosa buah pinggang diperhatikan apabila menggunakan kanagliflozin pada dos 300 mg 1 kali sehari dan antara 4 hingga 5 mmol / l, yang menunjukkan risiko rendah hipoglikemia semasa rawatan. Dalam kajian klinikal canagliflozin dalam dos 100 mg hingga 300 mg 1 kali / hari pada pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2 selama 16 hari, pengurangan ambang ginjal untuk glukosa dan peningkatan ekskresi glukosa oleh buah pinggang adalah malar. Kepekatan glukosa dalam plasma darah menurun dos-bergantung pada hari pertama penggunaan, diikuti dengan penurunan konsentrasi glukosa plasma pada perut kosong dan selepas makan.

Penggunaan canagliflozin sekali dalam dos 300 mg sebelum pengambilan makanan campuran oleh pesakit dengan diabetes jenis 2 menyebabkan penangguhan penyerapan glukosa dalam usus dan penurunan glisemia postprandial melalui mekanisme renal dan extrarenal.

Dalam kajian klinikal, 60 sukarelawan yang sihat menerima satu dos oral oral canagliflozin dengan dos 300 mg, kanagliflozin dengan dos 1200 mg (4 kali dos yang disyorkan maksimum), moxifloxacin dan plasebo. Tiada perubahan ketara dalam selang QT diperhatikan._c sama ada menggunakan kanagliflozin dalam dos yang disyorkan sebanyak 300 mg, atau apabila menggunakan kanagliflozin dalam dos 1200 mg. Apabila menggunakan kanagliflozin dos 1200 mg C_maks Canagliflozina dalam plasma adalah lebih kurang 1.4 kali lebih tinggi daripada maksimum C_ss selepas mengambil kanagliflozin dalam dos 300 mg 1 kali / hari.

Dalam kajian klinikal, penggunaan kanagliflozin sebagai monoterapi atau sebagai tambahan kepada terapi dengan satu atau dua ubat hipoglikemik oral menyebabkan perubahan purata dalam glukemia puasa dari garis dasar dibandingkan dengan plasebo dari -1.2 mmol / l hingga -1.9 mmol / l apabila menggunakan kanagliflozin pada dos 100 mg dan -1.9 mmol / l kepada -2.4 mmol / l - apabila menggunakan kanagliflozin dalam dos 300 mg. Kesan ini hampir kepada maksimum selepas hari pertama terapi dan berterusan sepanjang tempoh rawatan.

Dalam kajian klinikal penggunaan kanagliflozin sebagai monoterapi atau terapi adjunctive kepada satu atau dua ejen hipoglikemik oral, glikemia postprandial diukur selepas menjalankan ujian toleransi glukosa dengan sarapan bercampur standard. Penggunaan kanagliflozin mengakibatkan pengurangan rata-rata tahap glisemia postprandial berbanding tahap awal yang berkaitan dengan plasebo dari -1.5 mmol / l hingga -2.7 mmol / l - apabila menggunakan canagliflozin dalam dos 100 mg dan -2.1 mmol / l hingga -3.5 mmol / l - apabila menggunakan kanagliflozin dan dosis 300 mg, masing-masing, berkaitan dengan pengurangan kepekatan glukosa sebelum makan dan pengurangan turun naik dalam tahap glikemia postprandial.

Kajian mengenai penggunaan kanagliflozin pada pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2 menunjukkan penambahbaikan dalam fungsi sel-sel β, berdasarkan penilaian model homeostasis untuk fungsi sel-sel (indeks penilaian indeks homostatik-2% B; HOMA2-% B) dan penambahbaikan kadar rembesan insulin menjalankan ujian toleransi glukosa dengan sarapan campuran.

Canagliflozin (Canagliflozin)

Kandungannya

Nama Rusia

Nama Latin bahan itu ialah Kanagliflozin

Nama kimia

Formula kasar

Kumpulan bahan farmakologi Kanagliflozin

Klasifikasi nosologi (ICD-10)

Kod CAS

Bahan ciri Canagliflozin

Ejen oral hypoglycemic adalah perencat jenis glukosa glukosa yang bergantung kepada sodium (SGLT2).

Farmakologi

Dalam kajian klinikal, 60 sukarelawan yang sihat menerima satu dos oral oral canagliflozin dengan dos 300 mg, kanagliflozin dengan dos 1200 mg (4 kali dos yang disyorkan maksimum), moxifloxacin dan plasebo. Tiada perubahan ketara dalam selang QTc sama ada apabila menggunakan kanagliflozin dalam dos yang disyorkan sebanyak 300 mg, atau apabila menggunakan kanagliflozin dalam dos 1200 mg. Apabila menggunakan kanagliflozin dos 1200 mg C_maks Kanagliflozina dalam plasma kira-kira 1.4 kali lebih tinggi C_SS selepas mengambil kanagliflozin dalam dos 300 mg sekali sehari.

Glikemia pada perut kosong. Dalam kajian klinikal, penggunaan kanagliflozin sebagai monoterapi atau sebagai tambahan kepada terapi dengan satu atau dua ubat hipoglikemik oral membawa kepada perubahan purata dalam glukemia puasa dari garis dasar berbanding plasebo dari -1.2 hingga -1.9 mmol / l apabila menggunakan kanagliflozin dalam dos 100 mg dan dari -1.9 hingga -2.4 mmol / l pada dos 300 mg. Kesan ini hampir kepada maksimum selepas hari pertama terapi dan berterusan sepanjang tempoh rawatan.

Glikemia postprandial. Dalam kajian klinikal penggunaan kanagliflozin sebagai monoterapi atau terapi adjunctive kepada satu atau dua ejen hipoglikemik oral, glikemia postprandial diukur selepas menjalankan ujian toleransi glukosa dengan sarapan bercampur standard. Penggunaan canagliflozin mengakibatkan pengurangan rata-rata glisemia postprandial berbanding dengan garis dasar yang berkaitan dengan plasebo dari -1.5 hingga -2.7 mmol / l apabila menggunakan kanagliflozin pada dos 100 mg dan dari -2.1 hingga -3.5 mmol / L - dengan dosis 300 mg, masing-masing, berkaitan dengan pengurangan kepekatan glukosa sebelum makan dan penurunan turun naik dalam tahap glikemia postprandial.

Fungsi sel beta. Kajian mengenai penggunaan kanagliflozin pada pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2 menunjukkan peningkatan dalam fungsi sel beta, menurut model homeostasis untuk fungsi sel beta (penilaian homeostatic model-2 penilaian penilaian% B; HOMA2-% B), dan peningkatan kadar rembesan insulin semasa menjalankan ujian toleransi glukosa dengan sarapan campuran.

Farmakokinetik of canagliflozin dalam sukarelawan yang sihat adalah sama dengan farmakokinetik kanagliflozin pada pesakit dengan diabetes mellitus 2. Selepas satu kali pengambilan canagliflozin dalam dos 100 dan 300 mg oleh sukarelawan yang sihat, canfliflozin cepat diserap, C_maks dalam plasma darah dicapai dalam 1-2 jam (purata T_maks ). Plasma C_maks dan AUC daripada canagliflozin meningkat berkadaran dengan dos dengan penggunaan canaglifosine dalam dos dari 50 hingga 300 mg. Ternyata t_1/2 berjumlah 10.6 dan 13.1 jam dengan penggunaan kanagliflozin dalam dos sebanyak 100 dan 300 mg, masing-masing. Keadaan keseimbangan dicapai 4-5 hari selepas permulaan terapi dengan canagliflozin dalam dos 100 atau 300 mg 1 kali sehari.

Farmakokinetik canagliflozin tidak bergantung pada masa, pengumpulan plasma mencapai 36% selepas pentadbiran berulang.

Suction Rata-rata bioavailabiliti mutlak canagliflozin adalah kira-kira 65%. Makan makanan tinggi lemak tidak menjejaskan farmakokinetik kanagliflozin; Oleh itu, kanagliflozin boleh diambil dengan atau tanpa makanan. Walau bagaimanapun, memandangkan keupayaan canagliflozin untuk mengurangkan peningkatan dalam glikemia postprandial akibat kelembapan penyerapan glukosa dalam usus, disarankan untuk mengambil kanagliflozin sebelum makan pertama.

Pengedaran Medium V_SS canaglyflozina selepas infusi IV tunggal dalam sukarelawan sihat adalah 119 liter, menunjukkan pengedaran yang luas dalam tisu. Kanagliflozin sebahagian besarnya terikat kepada protein plasma (99%), terutamanya albumin. Komunikasi dengan protein tidak bergantung kepada kepekatan kanagliflozin plasma dan tidak banyak berubah pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang atau hati.

Metabolisme. O-glucuronidation adalah laluan utama untuk metabolisme kanagloflozin. Glucuronidation berlaku terutamanya dengan penyertaan UGT1A9 dan UGT2B4 kepada dua metabolit O-glucuronide yang tidak aktif. Metabolisme CYP3A4-mediated (oksidatif) canagliflozin dalam tubuh manusia adalah minimum (kira-kira 7%).

Derivasi. Selepas pentadbiran lisan dos tunggal 14 C-kanagliflozin sukarelawan yang sihat 41.5; 7 dan 3.2% daripada dos radioaktif yang dikesan dalam tinja sebagai cangliflozin, metabolit hidroksilat dan metabolit O-glucuronide, masing-masing. Peredaran enterohepatic canagliflozine dapat diabaikan.

Canagliflozin tergolong dalam ubat-ubatan dengan pelepasan yang rendah, pelepasan sistemik rata-rata adalah kira-kira 192 ml / min pada individu yang sihat selepas / dalam pengenalan.

Kumpulan pesakit khas

Pesakit dengan fungsi buah pinggang terjejas. Kegagalan buah pinggang tidak menjejaskan C_maks canagliflozina. Berbanding dengan sukarelawan yang sihat, penunjuk serum AUC canagliflozin pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang yang ringan, sederhana dan teruk meningkat masing-masing sebanyak 15, 29, dan 53%, tetapi adalah sama dalam sukarelawan yang sihat dan pesakit dengan CRF peringkat akhir. Ini peningkatan AUC daripada canagliflozin tidak dianggap secara klinikal.

Penggunaan kanagliflozin pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang yang teruk, CRF peringkat akhir, pada pesakit dialisis, tidak digalakkan. Kanagliflozin tidak dijangka berkesan pada pesakit ini.

Pembuangan canagliflozin oleh dialisis adalah minimum.

Pesakit dengan fungsi hati terjejas. Selepas penggunaan canagliflozin dalam dos sebanyak 300 mg sekali, berbanding dengan pesakit dengan fungsi hati biasa, pada pesakit dengan kelas fungsi hati terjejas A pada skala Anak-Pugh (fungsi hati yang merosot dalam keparahan ringan) petunjuk C_maks dan AUC _∞ meningkat sebanyak 7% dan 10%, dan menurun sebanyak 4% dan meningkat sebanyak 11%, pada pesakit dengan kelas fungsi hati terjejas B pada skala Child-Pugh (fungsi hati yang merendahkan tahap keparahan sedang). Perbezaan ini tidak dianggap penting secara klinikal. Pelarasan dos pada pesakit dengan kekurangan hepatik sederhana atau sederhana tidak diperlukan. Tidak ada pengalaman klinikal dengan canagliflozin pada pesakit dengan fungsi hati yang teruk (kelas C pada skala Anak-Pugh), oleh itu, canagliflozin dikontraindikasikan dalam kumpulan pesakit ini.

Pesakit warga tua (> 65 tahun). Menurut hasil analisis farmakokinetik berasaskan populasi, umur tidak mempunyai kesan klinikal yang signifikan terhadap farmakokinetik of canagliflozin.

Kanak-kanak (14 C-kanagliflozin dengan sukarelawan yang sihat 51.5; 7 dan 3.2% daripada dos radioaktif dikesan di dalam tinja sebagai canagliflozin, metabolit hidroksilasi dan metabolit O-glucuronide, peredupan enterohepatic canagliflozin tidak penting.

Kira-kira 33% daripada dos radioaktif yang diterima telah dikeluarkan ke dalam air kencing, terutamanya sebagai metabolit O-glucuronide (30.5%). Kurang daripada 1% dos dikumuhkan ke dalam air kencing sebagai canagliflozin tidak berubah. Pembebasan buah ginjal canagliflozin dalam dos 100 dan 300 mg bervariasi dari 1.3 hingga 1.55 ml / min.

Pelepasan sistemik rata-rata canagliflozin adalah kira-kira 192 ml / min dalam sukarelawan yang sihat selepas pentadbiran iv.

Kumpulan pesakit khas

Kegagalan buah pinggang. Dalam satu kajian dos terbuka, farmakokinetik of canagliflozin 200 mg dinilai pada pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang yang berbeza-beza (klasifikasi menggunakan formula MDRD-eGFR) dan sukarelawan yang sihat.

Kegagalan buah pinggang tidak menjejaskan C_maks canagliflozina. Berbanding dengan sukarelawan yang sihat (N = 3, eGFR ≥90 ml / min / 1.73 m 2), plasma AUC daripada canagliflozin meningkat sekitar 15, 29 dan 53% pada pesakit dengan sederhana (N = 10) 9) dan kegagalan buah pinggang yang teruk (N = 10) masing-masing (eGFR dari 60 hingga 2), tetapi ia adalah serupa dengan pesakit dengan CRF tahap akhir (N = 8) dan sukarelawan yang sihat. Peningkatan AUC dalam dimensi sedemikian diiktiraf sebagai tidak mempunyai kepentingan klinikal. Tindak balas farmakodinamik kepada canaglyflozin berkurangan dengan peningkatan keparahan disfungsi buah pinggang (lihat "Langkah berjaga-jaga").

Canaglyflozin sedikit dikumuhkan melalui hemodialisis.

Kekurangan hepatik. Berbanding dengan individu yang mempunyai fungsi hati normal, nisbah purata geometri C_maks dan AUC _∞ Canagliflozin selepas mengambil satu dosis 300 mg adalah 107 dan 110%, pada pesakit kelas A pada skala Child-Pugh (kegagalan hati yang ringan) dan 96 dan 111% pada pesakit kelas B pada skala Anak-Pugh (kekurangan hepatik sederhana).

Perbezaan ini tidak dianggap secara klinikal. Terdapat kekurangan pengalaman klinikal dalam pesakit kelas C pada skala Child-Pugh (kegagalan hati yang teruk).

Kumpulan pesakit lain. Berdasarkan analisis kajian farmakokinetik berasaskan populasi yang dikumpulkan dari 1526 pesakit, umur, indeks jisim badan / jisim badan, jantina, dan kaum tidak mempunyai kesan klinikal yang signifikan terhadap farmakokinetik canagliflozin.

Kajian farmakokinetik canagliflozin pada kanak-kanak belum dijalankan.

Penggunaan bahan Canagliflozin

Kencing manis jenis 2 pada orang dewasa digabungkan dengan diet dan senaman untuk meningkatkan kawalan glisemik sebagai monoterapi atau sebagai sebahagian daripada terapi kombinasi dengan agen hipoglikemik lain, termasuk insulin.

Contraindications

Digunakan semasa kehamilan dan penyusuan

Kategori tindakan pada janin oleh FDA - C.

Kajian mengenai penggunaan canagliflozin pada wanita hamil tidak dijalankan. Kajian haiwan tidak menunjukkan kesan toksik langsung atau tidak langsung ke atas sistem pembiakan. Penggunaan kanagliflozina adalah kontraindikasi semasa kehamilan.

Canagliflozin dikontraindikasikan pada wanita semasa menyusu, kerana, menurut data farmakodinamik / toksikologi yang terdapat semasa kajian pra-klinikal, canagliflozin menyusu ke dalam susu ibu.

Kesan sampingan dari bahan Kanagliflozin

Data mengenai tindak balas buruk yang diperhatikan semasa ujian klinikal canagliflozin (termasuk monoterapi dan tambahan terapi dengan metformin, metformin dan sulfonilurea derivatif, serta metformin dan pioglitazone) dengan kekerapan ≥2%, sistematis relatif kepada setiap sistem organ bergantung kepada kekerapan kejadian klasifikasi berikut: sangat kerap (≥1 / 10); Selalunya (≥1 / 100, 2) dan pesakit yang berumur> 75 tahun mempunyai insiden yang lebih tinggi terhadap tindak balas buruk ini. Apabila menjalankan kajian mengenai risiko kardiovaskular, kekerapan tindak balas yang serius yang berkaitan dengan penurunan dalam jumlah intravaskular tidak meningkat apabila menggunakan cangliflozin, dan kes-kes pemberhentian rawatan akibat perkembangan reaksi yang tidak diingini jenis ini jarang berlaku.

Hipoglikemia apabila digunakan sebagai tambahan kepada terapi insulin atau dengan meningkatkan rembesannya

Penggunaan canagliflozin sebagai tambahan kepada terapi dengan derivatif insulin atau sulfonylurea telah dikaitkan dengan peningkatan dalam kejadian hipoglikemia. Ini adalah selaras dengan jangkaan peningkatan kekerapan hipoglikemia dalam kes di mana ubat, penggunaannya yang tidak disertai dengan perkembangan keadaan ini, ditambah kepada insulin atau ubat-ubatan yang meningkatkan rembesannya (contohnya, derivatif sulfonylurea).

Perubahan dalam parameter makmal

Meningkatkan kepekatan kalium serum. Kes-kes peningkatan kepekatan kalium serum (> 5.4 mekv / l dan 15% lebih tinggi daripada kepekatan awal) diperhatikan dalam 4.4% pesakit yang menerima canagliflozin 100 mg, 7% pesakit yang menerima canagliflozin 300 mg, dan 4, 8% pesakit yang menerima plasebo. Kadang-kadang terdapat peningkatan yang lebih ketara dalam kepekatan kalium serum pada pesakit yang mengalami gangguan fungsi buah pinggang yang sederhana, yang sebelum ini mempunyai peningkatan kepekatan kalium dan / atau yang menerima beberapa ubat yang mengurangkan penguraian kalium (diuretik kalium dan perencat ACE). Secara umum, peningkatan kepekatan kalium adalah sementara dan tidak memerlukan rawatan khas.

Peningkatan serum kreatinin dan urea. Dalam tempoh 6 minggu pertama selepas permulaan rawatan, terdapat peningkatan purata kepekatan kreatinin (30%) berbanding dengan peringkat awal yang diperhatikan pada mana-mana peringkat rawatan, adalah 2% dengan kanagliflozin 100 mg, 4.1% dengan dos kanagliflozin 300 mg dan 2.1% untuk plasebo. Penurunan ini dalam kadar penapisan glomerular seringkali sementara, dengan penurunan yang sama dalam kadar penapisan glomerular yang diperhatikan pada pesakit yang lebih sedikit pada akhir kajian. Mengikut analisis gabungan pesakit dengan kegagalan buah pinggang yang sederhana, perkadaran pesakit dengan penurunan kadar glomerular lebih tinggi (> 30%) berbanding dengan tahap asas yang diperhatikan pada mana-mana tahap rawatan adalah 9.3% dengan kanagliflozin 100 mg, 12.2% apabila digunakan pada dos 300 mg, dan 4.9% apabila diberi plasebo. Selepas pemberhentian canagliflozin, perubahan dalam indeks makmal mengalami trend positif atau kembali ke tahap awal.

Meningkatkan kepekatan LDL. Peningkatan yang bergantung kepada dos dalam kepekatan LDL diperhatikan dengan penggunaan kanagliflozin. Purata perubahan paras LDL dari garis dasar berbanding plasebo ialah 0.11 mmol / L (4.5%) dan 0.21 mmol / L (8%) dengan kanagliflozia dalam dos 100 dan 300 mg. Purata nilai kepekatan LDL adalah 2.76; 2.7 dan 2.83 mmol / l apabila menggunakan kanagliflozin dalam dos 100 dan 300 mg dan plasebo.

Peningkatan hemoglobin. Apabila menggunakan kanagliflozin dalam dos 100 dan 300 mg, terdapat sedikit peningkatan dalam peratusan purata perubahan dalam kepekatan hemoglobin dari garis dasar (3.5 dan 3.8%, masing-masing) berbanding dengan sedikit penurunan dalam kumpulan plasebo (-1.1%). Terdapat peningkatan kecil yang setanding dalam perubahan peratusan purata dalam kiraan erythrocyte dan hematokrit dari garis dasar. Di kebanyakan pesakit, peningkatan kepekatan hemoglobin (> 20 g / l) diperhatikan dalam 6% pesakit yang menerima canagliflozin 100 mg, 5.5% pesakit yang menerima canagliflozin 300 mg dan 1% pesakit yang menerima plasebo. Kebanyakan nilai kekal dalam julat normal.

Menurunkan kepekatan asid urik serum. Apabila menggunakan kanagliflozin dalam dos 100 dan 300 mg, terdapat pengurangan sederhana dalam purata kepekatan asid urik dari garis dasar (-10.1 dan -10.6%, masing-masing) berbanding dengan plasebo, dengan sedikit peningkatan dalam kepekatan purata dari garis dasar (1, 9%). Penurunan kepekatan asid urik serum dalam kumpulan kanagliflozin adalah maksimum atau hampir maksimum pada minggu ke-6 dan berterusan sepanjang terapi. Peningkatan pesat dalam kepekatan asid urik dalam air kencing telah diperhatikan. Mengikut hasil analisa gabungan penggunaan kanagliflozin dalam dosis 100 dan 300 mg, ditunjukkan bahawa kejadian nephrolithiasis tidak meningkat.

Keselamatan berhubung dengan CCC

Tidak ada peningkatan risiko kardiovaskular dengan kanagliflozin berbanding dengan kumpulan plasebo.

Berikut adalah tindakbalas buruk berikut yang diterangkan di bawah dan di bahagian lain dari penerangan ini:

- hipotensi (lihat "Langkah berjaga-jaga");

- fungsi buah pinggang terjejas (lihat "Langkah berjaga-jaga");

- hiperkalemia (lihat "Langkah berjaga-jaga");

- hipoglikemia dengan penggunaan insulin dan perangsang rembasan bersamaan (lihat "Langkah berjaga-jaga");

- jangkitan kulat organ kemaluan (lihat "Langkah berjaga-jaga");

- tindak balas hipersensitiviti (lihat "Langkah berjaga-jaga");

- tulang patah tulang (lihat "Langkah berjaga-jaga");

- peningkatan tahap LDL (lihat "Langkah berjaga-jaga").

Keputusan ujian klinikal

Oleh kerana ujian klinikal dijalankan dengan pelbagai syarat yang berbeza, kekerapan berlakunya tindak balas buruk yang diamati dalam kajian ini mungkin tidak sesuai dengan yang diperolehi dalam kajian lain dan diperhatikan dalam amalan klinikal.

Kolam ujian terkawal placebo

4 ujian klinikal yang dikendalikan plasebo telah dijalankan selama 26 minggu. Dalam satu percubaan, kanagliflozin digunakan sebagai monoterapi dan dalam tiga ujian - sebagai terapi tambahan - untuk metformin, metformin + derivatif sulfonilurea atau metformin + pioglitazone. Secara keseluruhan, 1667 pesakit menerima canagliflozin, tempoh purata pendedahan kepada kanagliflozin adalah 24 minggu. Pesakit menerima satu kali kanagliflozin dalam dos 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) atau plasebo (N = 646). Umur purata pesakit dalam populasi adalah 56 tahun, dan 2% pesakit lebih dari 75%. Orang lelaki menyumbang 50% daripada penduduk, 72% daripada pesakit milik orang Caucasians, 12% adalah Asia, dan 5% adalah Negroid atau Afrika Amerika. Pada permulaan percubaan klinikal, semua pesakit mempunyai purata 7.3 tahun diabetes, kepekatan purata HbA_1c 8%, dan 20% daripadanya mempunyai komplikasi mikrovaskular akibat kencing manis. Fungsi buah pinggang pada permulaan percubaan klinikal adalah tahap kemerosotan normal atau sederhana (nilai purata kadar penapisan glomerular dalam buah pinggang oleh tahap creatinine, eGFR, 88 ml / min / 1.73 m 2).

Di bawah ini diringkaskan tindak balas buruk biasa yang berkaitan dengan penggunaan kanagliflozin dan diperhatikan semasa ujian 4 yang dikawal plasebo. Reaksi buruk yang disenaraikan di bawah tidak dipelihara pada masa permulaan percubaan klinikal, berlaku lebih kerap apabila menggunakan kanaglofosin daripada plasebo, dan diperhatikan pada ≥2% pesakit yang menerima canagliflozin 100 atau 300 mg. Data diberikan dalam peratus; Nombor pertama adalah kumpulan plasebo (N = 646), yang kedua adalah mereka yang mengambil canagliflozin 100 mg (N = 833) dan yang ketiga yang mengambil canagliflozin 300 mg (N = 834).

Jangkitan kulat organ genital wanita (termasuk definisi berikut - kandidiasis vulvovaginal, jangkitan kulat vulvovaginal, vulvovaginitis, jangkitan vagina, vulvitis, dan jangkitan kulat pada alat kelamin; peratusan dikira oleh bilangan pesakit wanita dalam setiap kumpulan dalam penyebut - plasebo (N = 312) kanagliflozin 100 mg (N = 425) dan kanagliflozin 300 mg (N = 430): 3.2, 10.4, dan 11.4%.

Infeksi saluran kencing (termasuk definisi berikut - jangkitan saluran kencing, sistitis, jangkitan buah pinggang dan urosepsis): 4; 5.9 dan 4.3%.

Peningkatan kencing (termasuk definisi berikut - poliuria, pollakiuria, peningkatan dalam jumlah air kencing, pembuangan air kencing yang berterusan untuk buang air kecil dan nocturia): 0.8; 5.3 dan 4.6%.

Jangkitan kulat organ kemaluan lelaki (termasuk definisi berikut - balanitis atau balanoposthitis, balanitis kitar semula dan jangkitan kulat daripada kemaluan; nisbah peratusan dikira oleh bilangan pesakit lelaki dalam setiap kumpulan dalam penyebut - plasebo (N = 334), kanagliflozin 100 mg (N = 408 ) dan canagliflozin 300 mg (N = 404): 0.6, 4.2, dan 3.7%.

Gatal-gatal Vulvovaginal: 0; 1.6 dan 3%.

Dahaga (termasuk definisi berikut - dahaga, mulut kering dan polidipsia): 0,2; 2.8 dan 2.3%.

Mual: 1.5; 2.2 dan 2.3%.

Satu lagi reaksi buruk yang biasa berlaku pada pesakit yang memakan canagliflozin 100 mg (1.8%) dan 300 mg (1.7%) daripada kumpulan plasebo (0.8%) adalah sakit perut.

Kolam ujian klinikal dengan kawalan plasebo dan kawalan aktif

Kes-kes tindak balas buruk untuk canagliflozin juga dinilai dalam jumlah yang lebih besar pesakit yang mengambil bahagian dalam ujian klinikal dengan kawalan plasebo dan kawalan aktif.

Berikut ini merangkum data daripada lapan ujian klinikal yang melibatkan 6177 pesakit yang menerima canagliflozin. Pendedahan purata untuk canagliflozin adalah 38 minggu, 1832 pesakit menerima canagliflozin lebih daripada 50 minggu. Pesakit yang menerima canagliflozin dalam dos 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) atau ubat komparator (N = 3262) 1 kali sehari. Umur purata pesakit dalam populasi adalah 60 tahun, 5% daripada pesakit berusia lebih 75 tahun. Orang lelaki menyumbang 58% daripada penduduk, 73% daripada pesakit milik orang Caucasians, 16% adalah orang Asia, dan 4% adalah Negroid atau Afrika Amerika. Pada masa permulaan percubaan klinikal, semua pesakit mempunyai purata diabetes sebanyak 11 tahun, kepekatan purata HbA_1c 8%, dan 33% daripadanya mempunyai komplikasi mikrovaskular akibat kencing manis. Fungsi buah pinggang pada permulaan percubaan klinikal adalah normal atau sedikit terjejas (purata kadar penapisan glomerular dalam buah pinggang untuk kreatinin darah, eGFR, 81 ml / min / 1.73 m 2).

Jenis dan kekerapan tindak balas buruk biasa yang diperhatikan di dalam kumpulan ini 8 ujian klinikal adalah konsisten dengan yang dinyatakan di atas dalam ujian terkawal plasebo. Di samping itu, penggunaan kanagliflozin juga dikaitkan dengan reaksi buruk seperti peningkatan keletihan (1.7% untuk ubat komparator dan 2.2 dan 2% untuk kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing) dan kehilangan kekuatan atau tenaga (iaitu asthenia) (0.6% untuk ubat perbandingan dan 0.7 dan 1.1% untuk kanagliflozin pada dos 100 dan 300 mg).

Insiden pankreatitis (akut atau kronik) ialah 0.9; 2.7 dan 0.9 bagi setiap 1000 tahun pendedahan pesakit untuk ubat komparator dan canagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing.

Reaksi buruk yang berkaitan dengan hipersensitiviti (termasuk eritema, ruam, pruritus, urtikaria, dan angioedema) berlaku dalam 3; 3.8 dan 4.2% pesakit yang menerima ubat perbandingan dan kanagliflozin pada dos 100 dan 300 mg. Dalam 5 pesakit, tindak balas hipersensitiviti yang teruk diperhatikan dengan penggunaan kanagliflozin, termasuk 4 kes urtikaria dan 1 kes ruam dan urticaria yang tersebar, yang berlaku dalam masa beberapa jam selepas permulaan rawatan dengan canagliflozin. Di antara pesakit ini, 2 orang berhenti mengambil kanagliflozin. Dalam 1 pesakit dengan urticaria, terdapat kambuh semula selepas meneruskan kanagliflozin.

Reaksi buruk yang berkaitan dengan fotosensitif (termasuk tindak balas fotosensitatif, photodermatitis polymorphic, dan selaran matahari) berlaku dalam 0.1; 0.2 dan 0.2% pesakit yang menerima ubat perbandingan dan kanagliflozin pada dos 100 dan 300 mg.

Reaksi buruk lain yang berlaku lebih kerap dengan kanagloflozin daripada ubat rujukan disenaraikan di bawah.

Reaksi buruk yang berkaitan dengan pengurangan dalam jumlah cecair intercellular

Canagliflozin menyebabkan diuresis osmosis, yang boleh mengakibatkan pengurangan dalam jumlah intravaskular. Dalam kajian klinikal, rawatan dengan canagliflozin dikaitkan dengan kenaikan dos yang bergantung kepada bilangan kes tindak balas buruk yang berkaitan dengan penurunan dalam jumlah cecair ekstraselular (contohnya hipotensi, pening kepala postural, hipotensi ortostatik, syncope, dan dehidrasi). Peningkatan ini diperhatikan pada pesakit yang menerima 300 mg kanagliflozin. Peningkatan terbesar dalam kejadian reaksi buruk yang dikaitkan dengan pengurangan jumlah cecair intercellular dikaitkan dengan tiga faktor: penggunaan gelatin diuretik, kegagalan buah pinggang sederhana (eGFR dari 30 hingga 2) dan umur 75 tahun ke atas (lihat "Langkah berjaga-jaga"). Peratusan pesakit di mana sekurang-kurangnya satu tindak balas buruk diperhatikan dikaitkan dengan pengurangan jumlah cecair intercellular (kumpulan 8 ujian klinikal) adalah (perbandingan dadah, termasuk plasebo, kanagliflozin 100 mg dan kanagliflozin 300 mg):

- penduduk umum adalah 1.5; 2.3 dan 3.4%;

- pesakit berumur 75 tahun ke atas - 2.6; 4.9 dan 8.7%;

- pesakit dengan eGFR 2 - 2.5; 4.7 dan 8.1%;

- pesakit mengambil diuretik gelung - 4.7; 3.2 dan 8.8%.

Semua pesakit boleh mempunyai lebih daripada satu faktor risiko di atas.

Dalam kumpulan 9 percubaan klinikal dengan purata 85 minggu rawatan dengan canagliflozin, perkadaran pesakit yang mengalami penurunan ialah 1.3; 1.5 dan 2.1% untuk mengambil ubat perbandingan dan kanagliflozin pada dos 100 dan 300 mg. Risiko maksimum kes-kes jatuh diperhatikan pada pesakit semasa beberapa minggu pertama rawatan dengan canagliflozin.

Disfungsi ginjal

Penggunaan canagliflozin dikaitkan dengan kenaikan dos yang bergantung pada kadar kreatinin serum dan penurunan yang disertakan dalam tahap eGFR. Jumlah purata kes sedemikian adalah lebih tinggi pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang sederhana sehingga permulaan percubaan klinikal.

Dalam empat ujian yang dikendalikan plasebo, di mana pesakit mengalami gangguan normal atau ringan buah pinggang sebelum ujian, bahagian pesakit yang mengalami sekurang-kurangnya satu kes penurunan nilai fungsi buah pinggang (eGFR 2 dan 30% di bawah tahap permulaan) berjumlah 2, 1; 2 dan 4.1% dalam kumpulan plasebo dan pada pesakit yang menerima 100 dan 300 mg canagliflozin, masing-masing. Menjelang akhir rawatan, kemerosotan ketara fungsi buah pinggang diperhatikan dalam 0.5; 0.7 dan 1.4% pesakit yang menerima plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing.

Dalam ujian klinikal yang melibatkan pesakit dengan tahap sederhana disfungsi buah pinggang (eGFR awal 30 hingga 2; purata nilai awal eGFR ialah 39 ml / min / 1.73 m 2), nisbah pesakit yang mengalami sekurang-kurangnya satu kes kemerosotan ketara dalam fungsi buah pinggang ( eGFR adalah 30% di bawah tahap awal), ialah 6.9; 18 dan 22.5% dalam kumpulan plasebo dan pada pesakit yang menerima 100 dan 300 mg canagliflozin, masing-masing. Menjelang akhir rawatan, kemerosotan besar fungsi buah pinggang diperhatikan dalam 4.6; 3.4 dan 2.2% pesakit yang menerima plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing. Dalam populasi pesakit dengan fungsi buah pinggang yang sederhana (N = 1085) dan tahap awal eGFR 30 hingga 2 (purata nilai eGFR awal 48 ml / min / 1.73 m 2), jumlah kes penurunan nilai fungsi buah pinggang yang ketara adalah lebih rendah, tetapi bergantung kepada dos peningkatan bilangan kes seperti plasebo.

Penggunaan canagliflozin dikaitkan dengan peningkatan dalam kejadian reaksi buruk yang berkaitan dengan fungsi buah pinggang yang merosot (contohnya, peningkatan kadar kreatinin dalam darah, pengurangan kadar penapisan glomerular, pengurangan fungsi buah pinggang, dan kegagalan buah pinggang), terutama pada pesakit yang mengalami kekurangan buah pinggang yang sederhana.

Di dalam kajian ini, kejadian reaksi buruk yang berkaitan dengan fungsi buah pinggang pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang sederhana ialah 3.7; 8.9 dan 9.3% dalam kumpulan yang menerima plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing. Penamatan rawatan akibat reaksi buruk yang berkaitan dengan fungsi buah pinggang terjejas diperlukan dalam 1; 1.2 dan 1.6% kes dalam kumpulan masing-masing (lihat "Langkah berjaga-jaga").

Jangkitan kulat alat kelamin

Dalam empat ujian terkawal placebo, jangkitan kulat pada organ kelamin wanita (contohnya, jangkitan kulat vulvovaginal, candidiasis vulvovaginal, dan vulvovaginitis) berlaku dalam 3.2; 10.4 dan 11.4% pesakit yang menerima plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing. Pesakit dengan sejarah jangkitan kulat organ-organ kemaluan lebih sensitif terhadap perkembangan reaksi buruk ini sebagai tindak balas kepada penggunaan kanagliflozin. Pesakit yang membangunkan jangkitan kulat organ-organ kemaluan sebagai tindak balas kepada penggunaan kanagliflozin lebih cenderung untuk berulang dan memerlukan rawatan dengan ubat antikulat dan antimikrobial lisan atau tempatan. 0% wanita dalam kumpulan plasebo dan 0.7% wanita yang menerima canagliflozin memerlukan pemberhentian rawatan akibat jangkitan kulat organ-organ kelamin (lihat "Langkah berjaga-jaga").

Di dalam kumpulan ini terdapat empat ujian klinikal yang dikendalikan plasebo, jangkitan kulat pada organ kelamin lelaki (misalnya, kitar semula candidal, balanoposthitis) berlaku pada 0.6; 4.2 dan 3.7% lelaki yang menerima plasebo, masing-masing 100 dan 300 mg canagliflozin. Jangkitan organ kelamin lelaki biasanya dilihat lebih kerap pada lelaki yang tidak melakukan sunat dan pada lelaki dengan balanitis atau balanoposthitis dalam sejarah. Lelaki yang membangunkan jangkitan kulat organ-organ kemaluan sebagai tindak balas kepada penggunaan kanagliflozin lebih cenderung mempunyai jangkitan berulang (22% yang mengambil kanagliflozin berbanding dengan kumpulan plasebo) dan memerlukan rawatan dengan ubat-ubatan antikulatus dan antimikrob oral atau tempatan berbanding pesakit yang menerima ubat perbandingan.

Pada lelaki, perkadaran pesakit yang memerlukan pemberhentian rawatan akibat jangkitan kulat organ genital adalah 0% dalam kumpulan plasebo dan 0.5% dalam kumpulan canagliflozin, masing-masing. Analisis gabungan 8 percubaan klinikal yang terkandung menunjukkan 0.3% daripada kes-kes phimosis pada pesakit yang tidak menjalani berkhatan dan menerima canfliflozin, dan 0.2% kes yang memerlukan sunat untuk rawatan phimosis (lihat "Langkah berjaga-jaga").

Dalam semua ujian klinikal, hipoglikemia ditakrifkan sebagai sebarang kejadian yang berkaitan dengan gejala di mana hipoglikemia biokimia didokumentasikan (paras glukosa mana-mana adalah ≤70 mg / dL). Hipoglikemia yang teruk ditakrifkan sebagai peristiwa yang berkaitan dengan hipoglikemia, apabila pesakit memerlukan bantuan orang lain untuk pulih, kerana kehilangan kesedaran atau serangan akut (tanpa mengira ada epoksi yang didokumenkan secara biokimia glukosa rendah). Dalam ujian klinikal dengan rawatan individu, episod hipoglisemia berlaku lebih kerap dengan pentadbiran insulin atau sulfonylurea (lihat "Langkah berjaga-jaga"). Kes hipoglisemia dalam ujian klinikal terkawal diringkaskan di bawah. Nombor pertama ialah bilangan pesakit yang mengalami episod hipoglisemia; dalam kurungan - peratusan bilangan peserta dalam kumpulan tertentu.

Monoterapi dengan canagloflozin, jumlah kes: plasebo (N = 192) - 5 (2.6%); kanagliflozin 100 mg (N = 195) - 7 (3.6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 197) - 6 (3%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin (26 minggu), dalam semua kes: plasebo (N = 183) - 3 (1.6%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) - 16 (4.3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) - 17 (4.6%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin (26 minggu), kes teruk: plasebo (N = 183) - 0 (0%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) -1 (0.3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) -1 (0.3%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin (52 minggu), dalam semua kes: plasebo (N = 482) - 165 (34.2%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) - 27 (5.6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 24 (4.9%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin (52 minggu), kes-kes yang teruk: plasebo (N = 482) - 15 (3.1%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) -2 (0.4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 3 (0.6%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan sulfonylurea (18 minggu), dalam semua kes: plasebo (N = 69) - 4 (5.8%); kanagliflozin 100 mg (N = 74) - 3 (4.1%); Kanagliflozin 300 mg (N = 72) - 9 (12.5%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin dan sulfonylurea (26 minggu), dalam semua kes: plasebo (N = 156) - 24 (15.4%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) - 43 (27.4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 47 (30.1%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin dan sulfonylurea (26 minggu), kes teruk: plasebo (N = 156) - 1 (0.6%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) -1 (0.6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 0.

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin dan sulfonylurea (52 minggu), dalam semua kes: plasebo (N = 378) - 154 (40.7%); kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 163 (43.2%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin dan sulfonylurea (52 minggu), kes teruk: plasebo (N = 378) - 13 (3.4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 15 (4%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan metformin dan pioglitazone (26 minggu), dalam semua kes: plasebo (N = 115) - 3 (2.6%); kanagliflozin 100 mg (N = 113) - 3 (2.7%); Kanagliflozin 300 mg (N = 114) - 6 (5.3%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan insulin (18 minggu), dalam semua kes: plasebo (N = 565) - 208 (36.8%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 279 (49.3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 285 (48.6%).

Canagliflozin dalam kombinasi dengan insulin (18 minggu), kes-kes yang teruk: plasebo (N = 565) - 14 (2.5%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 10 (1.8%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 16 (2.7%).

Penyebaran keretakan tulang telah dinilai dalam sekumpulan sembilan percobaan klinikal dengan purata tempoh 85 penderita gaggloflozin. Insiden keretakan tulang yang ditubuhkan adalah 1.1; 1.4 dan 1.5 bagi setiap 100 pemerhatian pesakit dalam kumpulan perbandingan dadah, kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing. Fraktur diperiksa tidak lebih awal daripada 12 minggu selepas permulaan rawatan, lebih menyerupai kecederaan ringan (contohnya, jatuh dari ketinggian yang tidak membuat ketinggian seseorang) dan terhad kepada anggota atas (lihat "Langkah berjaga-jaga").

Perubahan parameter makmal dan keputusan kaedah penyelidikan visual

Penambahan kalium serum. Di kalangan pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang yang sederhana (eGFR dari 45 hingga 2) yang mengambil bahagian dalam ujian klinikal (N = 723), peningkatan paras kalium serum> 5.4 meq / l dan 15% lebih tinggi daripada paras awal berlaku pada 5, 3; 5 dan 8.8% pesakit yang menerima plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg, masing-masing. Peningkatan ketara kalium (≥6.5 mEq / L) diperhatikan dalam 0.4% pesakit yang menerima plasebo, tidak diperhatikan pada pesakit yang menerima canagliflozin 100 mg, dan diperhatikan dalam 1.3% pesakit yang menerima canagliflozin 300 mg.

Peningkatan tahap kalium serum diperhatikan lebih kerap pada pesakit yang mempunyai tahap awal kalium di atas normal. Antara pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang yang sederhana, kira-kira 84% menerima ubat-ubatan yang menyerang perkumuhan kalium, seperti diuretik potasium-perangsang, inhibitor ACE, dan penghalang reseptor angiotensin (lihat "Langkah berjaga-jaga").

Meningkatkan tahap magnesium serum. Tidak lama selepas permulaan rawatan dengan canagliflozin (selama 6 minggu), peningkatan dos yang berlarutan dalam tahap magnesium serum diperhatikan, yang dikekalkan semasa rawatan. Di dalam kumpulan empat ujian klinikal yang dikendalikan plasebo, perubahan purata dalam tahap magnesium serum adalah 8.1 dan 9.3% untuk kumpulan yang menerima canagliflozin pada 100 dan 300 mg, masing-masing, berbanding -0.6% untuk kumpulan plasebo. Pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang yang sederhana, tahap magnesium serum meningkat sebanyak 0.2; 9.2 dan 14.8% pada plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg kumpulan, masing-masing.

Meningkatkan tahap serum fosfat. Dengan menggunakan kanagliflozin, kenaikan dos yang bergantung pada tahap serum fosfat diperhatikan. Dalam kumpulan empat ujian klinikal yang dikendalikan plasebo, perubahan peratus peratus dalam tahap serum fosfat adalah 3.6% dan 5.1% bagi kumpulan yang menerima canflufluine 100 dan 300 mg, masing-masing, berbanding dengan 1.5% untuk kumpulan plasebo. Pada pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang yang sederhana, paras serum fosfat purata meningkat sebanyak 1.2; 5 dan 9.3% pada plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg kumpulan, masing-masing.

Meningkatkan kolesterol LDL dan kolesterol bukan HDL. Di dalam kumpulan empat ujian klinikal yang dikendalikan plasebo, kenaikan dos yang bergantung pada tahap LDL diperhatikan dengan cangliflozin. Perubahan purata (perubahan peratusan) dari tahap asas LDL relatif kepada plasebo ialah 4.4 mg / dl (4.5%) dan 8.2 mg / dl (8%) dengan kanagliflozin 100 dan 300 mg. Purata tahap awal LDL dalam semua kumpulan adalah antara 104 hingga 110 mg / dL (lihat "Langkah berjaga-jaga").

Peningkatan dos yang bergantung kepada kolesterol bukan HDL diperhatikan apabila menggunakan kanagliflozin. Perubahan purata (perubahan peratusan) dari tahap awal bukan HDLP yang berkaitan dengan plasebo ialah 2.1 mg / dl (1.5%) dan 5.1 mg / dl (3.6%) dengan kanagliflozin 100 dan 300 mg. Tahap awal bukan LPVP dalam semua kumpulan adalah antara 140 hingga 147 mg / dL.

Tahap hemoglobin meningkat. Di dalam kumpulan empat ujian klinikal yang dikendalikan placebo, perubahan min (perubahan peratusan) dari paras hemoglobin awal ialah -0.18 g / dl (-1.1%) untuk kumpulan plasebo dan 0.47 g / dl (3.5%) dan 0.51 g / dl (3.8%) untuk kumpulan yang menerima 100 dan 300 mg canagliflozin, masing-masing. Tahap hemoglobin awal purata dalam semua kumpulan adalah kira-kira 14.1 g / dL. Pada akhir rawatan, 0.8; 4 dan 2.7% pesakit yang menerima plasebo, kanagliflozin 100 dan 300 mg, mempunyai tahap hemoglobin yang lebih tinggi daripada VGN.

Mengurangkan ketumpatan mineral tulang. Ketumpatan mineral tulang diukur pada 714 pesakit tua (min umur 64 tahun) dalam ujian klinikal menggunakan dua-foton absorptiometry x-ray. Selama 2 tahun, pesakit secara rawak ditugaskan ke kumpulan canaglyflozin 100 dan 300 mg mempunyai penurunan kepadatan mineral tulang (selepas pembetulan untuk plasebo) tulang pinggul sebesar 0.9 dan 1.2%, dan tulang belakang lumbar - 0.3 dan 0.7 % masing-masing. Di samping itu, pengurangan ketumpatan mineral tulang (selepas pembetulan untuk plasebo) adalah 0.1% pada leher femoral bagi kedua-dua dos canagliflozin dan 0.4% pada lengan distal untuk pesakit yang secara rawak diberikan kepada kumpulan canagliflozin 300 mg. Perubahan dalam bidang lengan distal untuk pesakit yang secara rawak ditugaskan kepada kumpulan 100 mg canagliflozin adalah (selepas pembetulan untuk plasebo) 0%.

Interaksi

Interaksi dadah (data in vitro)

Canagliflozin tidak menggambarkan ungkapan isoenzim sistem CYP450 (CYP3A 4, CYP2C 9, CYP2C 19, CYP2 B 6 dan CYP1A 2) dalam budaya hepatosit manusia. Beliau juga tidak menghalang cytochrome P450 isoenzymes (CYP1A 2, CYP2A 6, CYP2C 19, CYP2D6 atau CYP2E1) dan CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 yang lemah menghalangi, menurut kajian makmal menggunakan mikrosom hati manusia. Kajian in vitro menunjukkan bahawa kanagliflozin adalah substrat enzim UGT1A9 dan UGT2B4, metabolizing drugs, dan pembawa ubat P-gp dan MRP2. Canagliflozin adalah perencat lemah P-gp.

Canagliflozin secara minimum tertakluk kepada metabolisme oksidatif. Oleh itu, kesan klinikal yang signifikan dari ubat-ubatan lain ke atas farmakokinetik canagliflozin melalui sistem cytochrome P450 tidak mungkin.

Kesan ubat lain pada canaglyflozin

Data klinikal menunjukkan risiko interaksi yang signifikan dengan ubat-ubatan bersamaan.

Dadah yang mendorong enzim keluarga UDF-GT (UGT) dan pembawa dadah

Penggunaan serentak dengan rifampicin - inducer bukan selektif dari beberapa enzim keluarga UGT dan pembawa ubat, termasuk UGT1A9, UGT2B4, P-gp dan MRP2, - mengurangkan pendedahan cangliflozin. Mengurangkan pendedahan canagliflozin boleh menyebabkan penurunan keberkesanannya. Sekiranya perlu untuk menentukan pengasas enzim keluarga UGT dan pembawa dadah (contohnya, rifampicin, phenytoin, phenobarbital, ritonavir) serentak dengan kanagliflozin, perlu mengendalikan kepekatan hemoglobin glikasi HbA_1c pada pesakit yang menerima canagliflozin dalam dos 100 mg 1 kali sehari, dan untuk memberikan kemungkinan meningkatkan dos canagliflozin kepada 300 mg 1 kali sehari, jika kawalan tambahan glikemia diperlukan.

Dadah menghalang enzim keluarga UDF-GT (UGT) dan pembawa dadah

Probenecid. Penggunaan gabungan canagliflozin dengan probenecid, perencat bukan selektif beberapa enzim keluarga UGT dan pembawa dadah, termasuk UGTIA9 dan MRP2, tidak mempunyai kesan yang secara klinikal terhadap farmakokinetik canagloflozin. Oleh kerana kanagliflozin menjalani glukuronirovaniyu dua enzim berbeza keluarga UGT, dan glukuronirovanie dicirikan oleh aktiviti tinggi / afiniti rendah, pembangunan kesan klinikal yang signifikan ubat-ubatan lain pada farmakokinetik kanagliflozin melalui glukuronirovaniya tidak mungkin.

Cyclosporine. Interaksi farmakokinetik yang penting secara klinikal dengan penggunaan kanagliflozin secara serentak dengan siklosporin - perencat P-gp, CYP3A dan beberapa pembawa ubat, termasuk MRP2, - tidak diperhatikan. Ia mencatatkan pembangunan pasang surut yang tidak terekspresikan dengan penggunaan secara serentak kanagloflozina dan cyclosporine. Melaraskan dos canagliflozin tidak digalakkan. Tiada interaksi ubat yang ketara dijangka dengan perencat P-gp yang lain.

Di bawah ini diringkaskan data mengenai kesan perkongsian dadah pada pendedahan canagliflozin (menunjukkan nisbah nilai purata geometrik AUC dan C_maks dengan pelantikan ubat bersamaan dan tanpa itu; tiada kesan = 1; Selang keyakinan 90%). Dengan satu pelantikan ubat yang bersamaan, nilai-nilai untuk AUC diberikan. _inf, dengan pelbagai - untuk AUC ₂₄. Dalam kes berikut, penyesuaian dos cangliglozin tidak diperlukan.

Dengan penggunaan gabungan cyclosporine 400 mg sekali dan kanagliflozin 300 mg 1 kali sehari selama 8 hari, penunjuk AUC dan C_maks canagliflozin adalah 1.23 (1.19-1.27) dan 1.01 (0.91-1.11).

Apabila gabungan penggunaan gabungan etinil estradiol 0.03 mg + levonorgestrel 0.15 mg sekali dan bolehagliflozin 200 mg sekali sehari selama 6 hari AUC dan C indicator_maks canagliflozin adalah 0.91 (0.88-0.94) dan 0.92 (0.84-0.99).

Dengan penggunaan bersama hydrochlorothiazide 25 mg 1 kali sehari selama 35 hari dan kanagliflozin 300 mg 1 kali sehari selama 7 hari AUC dan C indicator_maks canagliflozin adalah 1.12 (1.08-1.17) dan 1.15 (1.06-1.25), masing-masing.

Dengan gabungan gabungan metformin 2000 mg sekali dan kanagliflozin 300 mg 1 kali sehari selama 8 hari, penunjuk AUC dan C_maks canagliflozin adalah 1.1 (1.05-1.15) dan 1.05 (0.96-1.16).

Dengan penggunaan gabungan probenecid 500 mg 2 kali sehari selama 3 hari dan kanagliflozin 300 mg 1 kali sehari selama 17 hari AUC dan C indicator_maks canagliflozin adalah 1.21 (1.16-1.25) dan 1.13 (1-1.28), masing-masing.

Dengan gabungan penggunaan rifampicin 600 mg 1 kali sehari selama 8 hari dan kanagliflozin 300 mg sekali AUC dan C indicator_maks canagliflozin adalah 0.49 (0.44-0.54) dan 0.72 (0.61-0.84).

Kesan canagliflozin pada ubat lain

Dalam kajian klinikal kanagliflozin tidak mempunyai kesan ketara ke atas farmakokinetik metformin, kontraseptif oral (ethinyl levonorgestrel), glibenclamide, simvastatin, paracetamol atau warfarin dengan data yang diperolehi dalam vivo dan menunjukkan keupayaan yang rendah untuk mendorong interaksi ubat dengan substrat isozymes CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 dan pembawa kationik organik (OCT).

Digoxin. Canagliflozin mempunyai sedikit kesan ke atas kepekatan plasma digoxin. Pesakit yang mengambil digoksin perlu dipantau dengan betul.

Di bawah ini diringkaskan data mengenai kesan penggunaan bersama kanagliflozin pada pendedahan dadah bersamaan_maks dengan pelantikan ubat bersamaan dan tanpa itu; tiada kesan = 1; Selang keyakinan 90%). Dengan satu pelantikan ubat yang bersamaan, nilai-nilai untuk AUC diberikan. _inf, dengan pelbagai - untuk AUC ₂₄, untuk paracetamol - untuk AUC _0-12. Dalam kes berikut, penyesuaian dos ubat bersamaan tidak diperlukan.

Dengan gabungan penggunaan digoxin 0.5 mg 1 kali pada hari pertama, maka 0.25 mg 1 kali sehari selama 6 hari dan canagliflozin 300 mg 1 kali sehari selama 7 hari AUC dan C indicator_maks Digoxin adalah 1.2 (1.12-1.28) dan 1.36 (1.21-1.53), masing-masing.

Apabila penggunaan gabungan gabungan ethinyl estradiol 0.03 mg + levonorgestrel 0.15 mg sekali dan bolehagliflozin 200 mg sekali sehari selama 6 hari AUC dan C_maks etinil estradiol adalah 1.07 (0.99-1.15) dan 1.22 (1.1-1.35) dan levonorgestrel - 1.06 (1-1.13) dan 1.22 (1.11-1, 35).

Dengan penggunaan bersama glibenclamide 1.25 mg sekali dan canagliflozin 200 mg 1 kali sehari selama 6 hari AUC dan C_maks glibenclamide adalah 1.02 (0.98-1.07) dan 0.93 (0.85-1.01); 3-cis-hydroxyglybenclamide - 1.01 (0.96-1.07) dan 0.99 (0.91-1.08) dan 3-trans-hydroxyglybenclamide - 1.03 (0.97-1.09) dan 0.96 (0.88-1.04).

Dengan penggunaan gabungan hydrochlorothiazide 25 mg 1 kali sehari selama 35 hari dan canagliflozin 300 mg 1 kali sehari selama 7 hari AUC dan C_maks hidrochlorothiazide adalah 0.99 (0.95-1.04) dan 0.94 (0.87-1.01).

Apabila penggunaan gabungan metformin 2000 mg dan kanagliflozin 300 mg 1 kali sehari selama 8 hari AUC dan C_maks metformin adalah 1.2 (1.08-1.34) dan 1.06 (0.93-1.2), masing-masing.

Dengan gabungan gabungan paracetamol 1000 mg sekali dan kanagliflozin 300 mg 2 kali sehari selama 25 hari AUC dan C_maks Paracetamol adalah 1.06 (0.98-1.14) dan 1 (0.92-1.09).

Dengan penggunaan serentak simvastatin 40 mg sekali dan kanagliflozin 300 mg sekali sehari selama 7 hari AUC dan C_maks simvastatin adalah 1.12 (0.94-1.33) dan 1.09 (0.91-1.31), dan asid simvastatinic ialah 1.18 (1.03-1.35) dan 1.26 (1, 1-1.45).

Dengan penggunaan gabungan warfarin 30 mg sekali dan kanagliflozin 300 mg 1 kali sehari selama 12 hari AUC dan C_maks (R) -warfarin adalah 1.01 (0.96-1.06) dan 1.03 (0.94-1.13), (S) -warfarin - 1.06 (1-1.12) dan 1, 01 (0.9-1.13) dan INR - 1 (0.98-1.03) dan 1.05 (0.99-1.12).

Induktor enzim keluarga UDF-GT (UGT)

Rifampicin. Penggunaan kombinasi canagliflozin dengan rifampicin, induk pemilih yang tidak selektif dari beberapa enzim keluarga UGT, termasuk UGT1A9, UGT2B4, mengurangkan AUC daripada canagliflozin sebanyak 51%. Seperti penurunan dalam pendedahan canagliflozin dapat mengurangkan keberkesanannya. Sekiranya perlu, penggunaan bersama seperti induk-induk UGT (contohnya rifampisin, fenitoin, phenobarbital, ritonavir) dengan kanagliflozin harus mempertimbangkan meningkatkan dos hingga 300 mg 1 kali sehari jika pesakit toleran kepada 100 mg 1 kali sehari, mempunyai eGFR> 60 ml / min / 1,73 m 2 dan memerlukan kawalan glisemik tambahan. Pada pesakit dengan 45 hingga 2 eGFR yang menerima terapi induk UGT bersamaan dan memerlukan kawalan glisemik tambahan, satu lagi terapi antihyperglycemic perlu dipertimbangkan.

Digoxin. Apabila pentadbiran bersama canagliflozin 300 mg dan digoxin, peningkatan AUC dan C diperhatikan_maks digoxin pada 20 dan 36%. Pesakit yang mengambil kanagliflozin dengan digoxin harus berada di bawah kawalan yang sesuai.

Ujian positif untuk glukosa dalam air kencing. Kawalan glisemik berdasarkan pemantauan tahap glukosa air kencing tidak disyorkan untuk pesakit yang menerima perencat SGLT2, seperti Perencat SGLT2 meningkatkan perkumuhan glukosa oleh buah pinggang dan akan membawa reaksi positif kepada kandungan glukosa dalam air kencing. Kaedah alternatif harus digunakan untuk kawalan glisemik.

Penyelewakan keputusan ujian dengan 1,5-anhydroglucitol. Kawalan glisemik, berdasarkan pemantauan paras 1,5-anhydroglucitol, tidak disyorkan, kerana Pengukuran 1,5-anhydroglucitol adalah kaedah kawalan glisemik yang tidak boleh dipercayai pada pesakit yang menerima SGLT2.

Berlebihan

Gejala: tidak diketahui kanagliflozina yang berlebihan. Dos tunggal canagliflozin, mencapai 1600 mg pada individu yang sihat dan 300 mg 2 kali sehari selama 12 minggu pada pesakit dengan diabetes jenis 2, umumnya diterima dengan baik.

Rawatan: dalam kes overdosis, adalah perlu untuk menjalankan langkah-langkah sokongan yang biasa, contohnya, untuk mengeluarkan bahan yang tidak diserap dari saluran gastrointestinal, untuk menjalankan pemerhatian klinikal dan rawatan yang menyokong, dengan mengambil kira keadaan klinikal pesakit. Canagliflozin tidak dapat dihapuskan semasa dialisis selama 4 jam. Tidak dijangka bahawa canagliflozin akan dibersihkan oleh dialisis peritoneal.

Laluan pentadbiran

Bahan-bahan pencegahan Kanagliflozin

Ketua. Penggunaan canagliflozin pada pesakit diabetes mellitus jenis 1 tidak dipelajari, jadi penggunaannya dalam kategori pesakit ini adalah kontraindikasi. Canagliflozin dikontraindikasikan dalam ketoasidosis diabetes, pada pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang kronik peringkat akhir atau pada pesakit dialisis, sejak rawatan sedemikian tidak akan berkesan dalam kes-kes klinikal ini.

Karsinogenik dan mutagenisiti. Data pramatlin tidak menunjukkan bahaya tertentu kepada manusia, menurut hasil kajian farmakologi keselamatan, ketoksikan dos berulang, genotoksisitas, ketoksikan pembiakan dan ontogenetik.

Kesuburan Kesan canagliflozin pada kesuburan pada manusia tidak dipelajari. Kesan ke atas kesuburan dalam penyelidikan dalam haiwan tidak dipatuhi.

Hipoglisemia dengan penggunaan serentak dengan ubat hipoglikemik lain. Telah ditunjukkan bahawa penggunaan canagliflozin sebagai monoterapi atau tambahan kepada agen hipoglikemik (penggunaannya yang tidak disertai dengan perkembangan hipoglikemia) jarang menyebabkan perkembangan hipoglikemia. Adalah diketahui bahawa insulin dan agen hipoglikemik yang meningkatkan rembesannya (misalnya, derivatif sulfonylurea) menyebabkan perkembangan hipoglikemia. Apabila kanagliflozin digunakan sebagai tambahan kepada terapi insulin atau dengan cara meningkatkan rembesannya (contohnya, derivatif sulfonylurea), kekerapan hipoglikemia lebih tinggi daripada dengan plasebo.

Oleh itu, untuk mengurangkan risiko hipoglikemia, disyorkan untuk mengurangkan dos insulin atau agen yang meningkatkan rembesannya.

Mengurangkan jumlah intravaskular. Canagliflozin mempunyai kesan diuretik kerana peningkatan dalam ekskresi glukosa oleh buah pinggang, menyebabkan diuresis osmosis, yang boleh mengakibatkan pengurangan dalam jumlah intravaskular. Dalam kajian klinikal canagliflozin, peningkatan dalam tindak balas negatif yang berkaitan dengan pengurangan dalam jumlah intravaskular (contohnya, pening kepala postural, hipotensi ortostatik, atau hipotensi arteri) lebih sering diperhatikan semasa 3 bulan pertama dengan 300 mg kanagliflozin. Pesakit yang mungkin lebih mudah terdedah kepada tindak balas yang tidak diingini yang berkaitan dengan pengurangan jumlah intravaskular, termasuk pesakit yang menerima diuretik gelung, pesakit yang mempunyai fungsi buah pinggang yang mengalami masalah buah pinggang yang merosot, dan pesakit yang berumur ≥75 tahun.

Pesakit harus melaporkan simptom klinikal pengurangan jumlah intravaskular. Reaksi buruk ini sering menyebabkan pemberhentian penggunaan kanagliflozin dan sering dengan pemberian kanagliflozin yang berterusan diperbetulkan dengan menukar rejimen mengambil ubat antihipertensi (termasuk diuretik). Pada pesakit dengan penurunan dalam intravaskular, penyesuaian keadaan ini harus dipastikan sebelum permulaan rawatan dengan canagliflozin.

Dalam tempoh 6 minggu pertama rawatan dengan canagliflozin, terdapat kes penurunan purata sedikit dalam kadar penapisan glomerular yang dianggarkan kerana penurunan dalam jumlah intravaskular. Pada pesakit yang terdedah kepada pengurangan jumlah intravaskular yang lebih tinggi, seperti yang ditunjukkan di atas, kadang-kadang terdapat penurunan yang lebih ketara dalam kadar penapisan glomerular (> 30%), yang kemudiannya diselesaikan dan kadang-kadang memerlukan gangguan dalam rawatan dengan canaglyflozin.

Jangkitan kulat alat kelamin. Dalam ujian klinikal, kejadian candidiasis vulvovaginal (termasuk vulvovaginitis dan jangkitan kulat vulvovaginal) lebih tinggi pada wanita yang menerima canfliflozin berbanding dengan kumpulan plasebo. Pesakit dengan candidiasis vulvovaginal dalam sejarah, yang menerima terapi dengan canagliflozin, lebih cenderung untuk membina jangkitan ini. Antara pesakit yang dirawat dengan canagliflozin, 2.3% mempunyai lebih daripada satu episod jangkitan. Kebanyakan laporan candidiasis vulvovaginal berkenaan empat bulan pertama selepas permulaan rawatan dengan canagliflozin. 0.7% daripada semua pesakit berhenti menggunakan kanagliflozina kerana kandidiasis vulvovaginal. Diagnosis kandidiasis vulvovaginal, sebagai peraturan, hanya didirikan berdasarkan gejala. Dalam kajian klinikal, keberkesanan rawatan antijamur tempatan atau oral yang ditetapkan oleh doktor atau diambil bersendirian dengan latar belakang terapi berterusan dengan canagliflozin telah diperhatikan.

Dalam kajian klinikal, balanitis candida atau balanoposthitis adalah lebih biasa pada pesakit yang dirawat dengan kanagliflozin dalam dos 100 dan 300 mg, berbanding dengan kumpulan plasebo. Balanitis atau balanoposthitis dibangunkan terutamanya pada lelaki yang tidak disunat, dan lebih sering dikembangkan pada lelaki dengan balanitis atau balanoposthitis dalam sejarah. Dalam 0.9% pesakit yang dirawat dengan kangagloflozin, lebih daripada satu episod jangkitan telah diperhatikan. 0.5% daripada semua pesakit berhenti menggunakan kanagliflozin kerana balanitis kanser atau balanoposthitis. Dalam kajian klinikal, dalam kebanyakan kes, jangkitan itu dirawat dengan agen antikulat tempatan yang ditetapkan oleh doktor atau diambil bersendirian dengan latar belakang terapi berterusan dengan kanagliflozin. Kes-kes yang jarang berlaku dalam phimosis telah dilaporkan, dan kadang-kadang sunat dilakukan.

Keretakan tulang. Dalam kajian mengenai hasil kardiovaskular pada 4327 pesakit dengan penyakit kardiovaskular yang didiagnosis atau risiko kardiovaskular yang tinggi, kejadian tulang patah tulang adalah 16.3; 16.4 dan 10.8 setiap tahun penggunaan pesakit canagliflozin dalam dos 100 dan 300 mg dan plasebo. Ketidakseimbangan dalam kejadian patah tulang berlaku dalam 26 minggu pertama terapi.

Dalam analisis kumulatif kajian lain tentang canagliflozin, di mana kira-kira 5800 pesakit diabetes dari populasi umum dimasukkan, insiden keretakan tulang adalah 10.8; 12.0 dan 14.1 bagi setiap tahun penggunaan pesakit canagliflozin dalam dos 100 dan 300 mg dan plasebo.

Selama 104 minggu rawatan, kanagliflozin tidak menjejaskan BMD.

Kesan keupayaan memandu kenderaan dan mekanisme. Ia tidak dapat ditegaskan bahawa canagliflozin boleh menjejaskan keupayaan memandu dan mengendalikan jentera. Walau bagaimanapun, pesakit harus sedar risiko hipoglisemia apabila digunakan kanagliflozina sebagai tambahan kepada terapi insulin atau ubat-ubatan yang meningkatkan rembesan, yang peningkatan risiko kesan sampingan yang berkaitan dengan penurunan dalam jumlah intravaskular (pening postur), dan kemerosotan dalam keupayaan menguruskan kenderaan dan mekanisme dalam pembangunan reaksi yang tidak diingini.

Hipotensi. Canagliflozin menyebabkan penurunan dalam jumlah intravaskular. Selepas permulaan kanagliflozin, hipotensi gejala mungkin berlaku, terutamanya pada pesakit dengan fungsi buah pinggang yang merosot (eGFR 2, pemantauan yang lebih kerap fungsi buah pinggang disyorkan.

Hyperkalemia. Canagliflozin boleh menyebabkan hiperkalemia. Pesakit yang mengalami masalah buah pinggang yang sederhana, mengambil ubat-ubatan yang mempengaruhi penguraian kalium, seperti ubat-ubatan diuretik atau ubat-ubatan yang memberi kesan kepada RAAS, berisiko tinggi untuk membangunkan hiperkalemia (lihat "Kesan Sampingan"). Pesakit dengan fungsi buah pinggang terjejas dan pada pesakit terdedah kepada hyperkalemia petang berikutan penerimaan tetamu atau atas sebab-sebab perubatan yang lain, memerlukan pemantauan berkala tahap kalium dalam serum darah selepas permulaan kanagliflozina.

Hipoglikemia dengan gabungan penggunaan insulin dan perangsang rembesan insulin. Perangsang insulin dan perangsang insulin diketahui menyebabkan hipoglikemia. Canagliflozin boleh meningkatkan risiko hipoglikemia apabila digabungkan dengan insulin atau secretagogue insulin (lihat "Kesan Sampingan"). Oleh itu, untuk mengurangkan risiko hipoglikemia apabila digunakan bersama-sama dengan canagliflozin, mungkin perlu menggunakan dosis rendah insulin atau insulin rahsia.

Jangkitan kulat alat kelamin. Canagliflozin meningkatkan risiko menjangkiti jangkitan kulat organ-organ kemaluan. Pesakit dengan sejarah jangkitan kulat organ-organ kemaluan dan lelaki yang belum disunat paling berisiko (lihat "Kesan Sampingan"). Kawalan dan rawatan yang sesuai diperlukan.

Reaksi Hypersensitivity. Dalam rawatan dengan canagloflozin, kes tindak balas hipersensitiviti (contohnya, urtikaria umum) telah diperhatikan, kadang-kadang teruk; tindak balas ini biasanya berlaku dalam beberapa jam atau beberapa hari selepas permulaan rawatan dengan canagliflozin. Sekiranya berlaku tindak balas hipersensitiviti, ia dikehendaki untuk menghentikan penggunaan kanagliflozin, untuk menetapkan rawatan dan kawalan ke atas tanda-tanda dan gejala tindak balas ini sehingga resolusi mereka (lihat "Kesan Sampingan").

Keretakan tulang. Pada pesakit yang menerima canagliflozin, terdapat peningkatan risiko tulang patah yang berlaku 12 minggu selepas permulaan rawatan. Sebelum memulakan rawatan, faktor-faktor yang membawa kepada peningkatan risiko keretakan perlu dipertimbangkan (lihat "Kesan Sampingan").

Meningkatkan LDL. Apabila menggunakan kanagliflozin, kenaikan dos yang bergantung pada tahap LDL diperhatikan (lihat "Kesan Sampingan"). Pemantauan dan rawatan yang sesuai diperlukan selepas permulaan kanagliflozin.

Canagliflozin

Canagliflozin

Kandungannya

Nama Latin [sunting]

Kumpulan farmakologi [sunting]

Ciri-ciri bahan [sunting]

Farmakologi [sunting]

Permohonan [sunting]

Canagliflozin: Contraindications [sunting]

Digunakan semasa kehamilan dan penyusuan [sunting]

Canagliflozin: Kesan sampingan [sunting]

Syarat penyimpanan [sunting]

Nama Perdagangan [sunting]

Canagliflozin

Tindakan farmaseutikal

Petunjuk

Contraindications

Dosis

Kesan sampingan

Arahan khas

Analogi ubat canagliflozin * (canagliflozin *)

Huraian ubat

Canagliflozin (Canagliflozin)

Kandungannya

Nama Rusia

Nama Latin bahan itu ialah Kanagliflozin

Nama kimia

Formula kasar

Kumpulan bahan farmakologi Kanagliflozin

Klasifikasi nosologi (ICD-10)

Kod CAS

Bahan ciri Canagliflozin

Farmakologi

Penggunaan bahan Canagliflozin

Contraindications

Digunakan semasa kehamilan dan penyusuan

Kesan sampingan dari bahan Kanagliflozin

Interaksi

Berlebihan

Laluan pentadbiran

Bahan-bahan pencegahan Kanagliflozin

Baca Lebih Lanjut Mengenai Diabetes

Gejala Diabetes

Indeks Glisemik