Ejen hypoglycemic oral

Hipoglikemia

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Ubat hipoglisemik atau antidiabetik adalah ubat yang menurunkan glukosa darah dan digunakan untuk merawat kencing manis.

Bersama dengan insulin, persiapan yang sesuai hanya untuk kegunaan parenteral, terdapat sebatian sintetik yang mempunyai kesan hipoglikemik dan berkesan apabila diambil secara lisan. Ubat-ubatan ini mempunyai penggunaan utama dalam jenis diabetes mellitus 2.

Ejen hypoglycemic (hypoglycemic) dikelaskan mengikut mekanisme utama tindakan hipoglikemik:

Dadah yang meningkatkan rembesan insulin:

- derivatif sulfonylurea (glibenclamide, glisidon, gliclazide, glimepiride, glipizide, chlorpropamide);

- meglitinides (nateglinide, repaglinide).

Dadah, terutamanya meningkatkan sensitiviti tisu periferal kepada insulin (sensitizer):

- biguanides (buformin, metformin, phenformin);

- thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone, cyglitazone, englitazone, troglitazone).

Dadah yang mengganggu penyerapan karbohidrat dalam usus:

- inhibitor alfa-glukosidase (acarbose, miglitol).

Sifat hipoglikemik derivatif sulfonylurea ditemui secara kebetulan. Keupayaan sebatian kumpulan ini untuk mempunyai kesan hipoglikemik ditemui pada tahun 1950-an, apabila pengurangan glukosa darah diperhatikan pada pesakit yang menerima persediaan sulfanilamide antibakteria untuk rawatan penyakit berjangkit. Dalam hal ini, pencarian itu bermula untuk derivatif sulfonamide dengan kesan hypoglycemic yang jelas dan sintesis derivatif sulfonylurea pertama, yang boleh digunakan untuk rawatan diabetes mellitus, telah dijalankan. Ubat pertama adalah karbutamida (Jerman, 1955) dan tolbutamide (Amerika Syarikat, 1956). Pada masa yang sama, derivatif sulfonylurea ini mula digunakan dalam amalan klinikal. Dalam 60-70an XX abad. Persiapan Sulfonylurea generasi II muncul. Wakil pertama ubat sulfonylurea generasi kedua - glibenclamide - mula digunakan untuk rawatan kencing manis pada tahun 1969, pada tahun 1970 mula menggunakan glibornurid, sejak 1972 - glipizide. Hampir serentak, gliclazide dan glikvidon muncul.

Pada tahun 1997, repaglinide (sekumpulan meglitinides) dibenarkan untuk rawatan kencing manis.

Sejarah penerapan biguanides bermula pada Abad Pertengahan, ketika tumbuhan Galega officinalis (lili Perancis) digunakan untuk merawat kencing manis. Pada permulaan abad ke-19, alkaloid galegin (isoamyleneguanidine) telah diasingkan dari tumbuhan ini, tetapi dalam bentuk tulennya ternyata sangat toksik. Pada tahun 1918-1920 Dadah pertama - derivatif guanidine - biguanides telah dibangunkan. Selepas itu, disebabkan penemuan insulin, percubaan untuk merawat diabetes mellitus dengan biguanides memudar ke latar belakang. Biguanides (phenformin, buformin, metformin) diperkenalkan ke dalam amalan klinikal hanya pada tahun 1957-1958. selepas derivatif sulfonylurea generasi pertama. Ubat pertama kumpulan ini adalah phenformin (disebabkan oleh kesan sampingan yang jelas - perkembangan asidosis laktik - tidak digunakan). Buformin, yang mempunyai kesan hipoglikemik yang agak lemah dan kemungkinan bahaya asidosis laktik, juga telah dihentikan. Pada masa ini, hanya metformin digunakan daripada kumpulan biguanide.

Thiazolidinediones (glitazones) juga memasuki amalan klinikal pada tahun 1997. Troglitazone adalah ubat pertama yang diluluskan untuk digunakan sebagai ejen hipoglikemik, tetapi pada tahun 2000 penggunaannya dilarang kerana hepatotoksisiti yang tinggi. Sehingga kini, dua ubat digunakan dalam kumpulan ini - pioglitazone dan rosiglitazone.

Tindakan derivatif sulfonylurea yang dikaitkan terutamanya dengan rangsangan sel beta pankreas, disertai dengan mobilisasi dan peningkatan pengeluaran insulin endogen. Prasyarat utamanya untuk manifestasi kesannya ialah kehadiran sel beta berfungsi secara aktif dalam pankreas. Pada membran sel beta, derivatif sulfonylurea terikat kepada reseptor spesifik yang dikaitkan dengan saluran potassium yang bergantung kepada ATP. Gen reseptor sulfonylurea diklonkan. Reseptor sulfonylurea bertingkat tinggi (SUR-1) klasik didapati protein dengan berat molekul 177 kDa. Tidak seperti derivatif sulfonylurea lain, glimepiride mengikat protein lain yang dikaitkan dengan saluran potassium yang bergantung kepada ATP dan mempunyai berat molekul 65 kDa (SUR-X). Di samping itu, saluran K 6.2 mengandungi subunit intramembrane Kir 6.2 (protein dengan jisim molekul sebanyak 43 kDa), yang bertanggungjawab untuk pengangkutan ion kalium. Adalah dipercayai bahawa sebagai hasil daripada interaksi ini, "penutupan" saluran kalium sel beta berlaku. Meningkatkan kepekatan ion K + di dalam sel menyumbang kepada depolarisasi membran, pembukaan saluran Ca 2+ yang berpotensi bergantung, dan peningkatan kandungan kalsium intraselular. Hasilnya adalah pelepasan insulin dari sel beta.

Dengan rawatan jangka panjang dengan derivatif sulfonylurea, kesan stimulasi awal mereka terhadap rembesan insulin hilang. Hal ini dikira disebabkan penurunan jumlah reseptor pada sel beta. Selepas rehat dalam rawatan, reaksi sel beta untuk mengambil ubat dalam kumpulan ini dipulihkan.

Sesetengah ubat sulfonylurea juga mempunyai kesan pankreas tambahan. Kesan extrapancreatic tidak mempunyai banyak kesan klinikal, ini termasuk peningkatan sensitiviti tisu bergantung kepada insulin kepada insulin endogen dan penurunan pembentukan glukosa dalam hati. Mekanisme pembangunan kesan ini disebabkan oleh fakta bahawa ubat-ubatan ini (terutama glimepiride) meningkatkan jumlah reseptor sensitif insulin pada sel sasaran, meningkatkan interaksi reseptor insulin, memulihkan transduksi isyarat selepas penerima.

Di samping itu, terdapat bukti bahawa derivatif sulfonylurea merangsang pembebasan somatostatin dan dengan itu menghalang rembesan glukagon.

Saya generasi: tolbutamide, carbutamide, tolazamide, acetohexamide, chlorpropamide.

Generasi II: glibenclamide, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliclazide, glipizid.

Generasi III: glimepiride.

Pada masa ini, di Rusia, saya penjanaan sulfonylurea generasi praktikal tidak digunakan.

Perbezaan utama antara ubat generasi kedua dan derivatif sulfonylurea generasi pertama adalah aktiviti mereka yang lebih besar (50-100 kali), yang membolehkan mereka digunakan dalam dos yang lebih rendah dan, dengan itu, mengurangkan kemungkinan kesan sampingan. Wakil individu derivatif hipoglikemik sulfonylurea generasi pertama dan kedua berbeza dalam aktiviti dan toleransi. Oleh itu, dos harian ubat generasi pertama - tolbutamide dan chlorpropamide - 2 dan 0.75 g, masing-masing; dan persediaan generasi II - glibenclamide - 0.02 g; glycvidone - 0.06-0.12 g Persediaan generasi kedua biasanya lebih baik diterima oleh pesakit.

Ubat sulfonylurea mempunyai keterukan dan tempoh tindakan yang berbeza, yang menentukan pilihan ubat untuk pelantikan. Kesan hipoglikemik yang paling ketara bagi semua derivatif sulfonylurea mempunyai glibenclamide. Ia digunakan sebagai rujukan untuk menilai kesan hipoglikemik dadah yang baru disintesis. Kesan hipoglikemik kuat glibenclamide disebabkan oleh fakta bahawa ia mempunyai pertalian tertinggi untuk saluran potassium yang bergantung kepada ATP sel beta pankreas. Pada masa ini, glibenclamide dihasilkan dalam bentuk bentuk dos tradisional dan dalam bentuk bentuk mikronisasi - bentuk glibenclamide khas yang dihancurkan, yang memberikan profil farmakokinetik dan farmakodinamik optimum kerana penyerapan cepat dan lengkap (bioavailabiliti kira-kira 100%) dan membenarkan penggunaan dos yang lebih kecil.

Gliclazide adalah ejen hypoglycemic oral yang paling kerap diberikan selepas glibenclamide. Selain fakta bahawa gliclazide mempunyai kesan hipoglikemik, ia meningkatkan parameter hematologi, sifat rheologi darah, dan mempunyai kesan positif pada sistem hemostasis dan mikrosirkulasi; mencegah perkembangan mikrovasculitis, termasuk luka retina; menghalang agregasi platelet, dengan ketara meningkatkan indeks pengasingan relatif, meningkatkan aktiviti heparin dan fibrinolitik, meningkatkan toleransi terhadap heparin, dan juga mempamerkan sifat antioksidan.

Glikvidon adalah ubat yang boleh diresepkan kepada pesakit yang mempunyai masalah renal renal yang agak teruk, kerana hanya 5% metabolit yang dikeluarkan melalui buah pinggang, selebihnya (95%) melalui usus.

Glipizid, mempunyai kesan yang jelas, adalah minima dari segi tindak balas hipoglikemik, kerana ia tidak terkumpul dan tidak mempunyai metabolit aktif.

Ubat antidiabetik oral adalah ubat utama untuk rawatan diabetes mellitus jenis 2 (tidak bergantung kepada insulin) dan biasanya ditetapkan kepada pesakit berusia lebih 35 tahun tanpa ketoacidosis, kekurangan nutrisi, komplikasi atau penyakit bersamaan yang memerlukan terapi insulin segera.

Ubat sulfonylurea tidak disyorkan untuk pesakit yang, dengan diet yang betul, mempunyai keperluan insulin harian lebih daripada 40 U. Mereka juga tidak diberikan kepada pesakit dengan bentuk kencing manis yang teruk (dengan kekurangan sel beta), dengan sejarah ketosis atau koma diabetik, dengan hiperglikemia melebihi 13.9 mmol / l (250 mg%) pada perut kosong dan glukosuria yang tinggi di latar belakang terapi diet.

Pemindahan ke rawatan dengan pesakit sulfonylurea dengan diabetes mellitus yang terapi insulin adalah mungkin jika gangguan metabolisme karbohidrat diberi pampasan pada dos insulin kurang daripada 40 U / hari. Dengan dos insulin sehingga 10 IU / hari, anda boleh segera beralih ke rawatan dengan sulfonylureas.

Penggunaan berpanjangan derivatif sulfonylurea dapat menyebabkan perkembangan rintangan, yang dapat diatasi melalui terapi kombinasi dengan persiapan insulin. Dalam diabetes jenis 1, kombinasi persediaan insulin dengan sulfonylureas adalah mungkin untuk mengurangkan keperluan insulin setiap hari dan meningkatkan perjalanan penyakit, termasuk melambatkan perkembangan retinopati, yang sedikit sebanyak dikaitkan dengan sulfonylureas aktiviti angioproteguoe (terutamanya II generasi). Walau bagaimanapun, terdapat tanda-tanda kemungkinan kesan aterogenik mereka.

Di samping itu, derivatif sulfonylurea digabungkan dengan insulin (kombinasi ini dianggap sesuai jika keadaan pesakit tidak bertambah dengan pelantikan lebih daripada 100 IU insulin sehari), kadang-kadang mereka digabungkan dengan biguanides dan acarbose.

Apabila menggunakan sulfonamide ubat hipoglisemik perlu dipertimbangkan bahawa sulphonamides antibakteria, anticoagulants tidak langsung, Phenylbutazone, salisilat, ethionamide, tetracyclines, chloramphenicol, cyclophosphamide menghalang metabolisme dan meningkatkan kecekapan (mungkin hipoglisemia). Apabila digabungkan derivatif sulfonylurea dengan diuretik thiazide (. Hydrochlorothiazide, dan lain-lain) dan CCB (. Nifedipine, diltiazem, dan lain-lain) dalam dos yang tinggi berlaku percanggahan - thiazides menghalang kesan derivatif sulfonylurea kerana pembukaan saluran kalium, dan CCL mengganggu aliran ion kalsium dalam sel-sel beta pankreas kelenjar.

Derivatif sulfonylurea meningkatkan kesan dan tidak bertoleransi alkohol, mungkin disebabkan pengoksidaan tertunda asetaldehid. Reaksi seperti antabus mungkin.

Semua ubat hypoglycemic sulfonamide dianjurkan untuk diambil 1 jam sebelum makan, yang menyumbang kepada penurunan yang lebih ketara dalam glikemia postprandial (selepas makan). Sekiranya manifestasi fenomena gejala yang teruk, adalah disyorkan untuk memohon ubat ini selepas makan.

kesan yang tidak diingini derivatif sulfonylurea, selain daripada hipoglisemia adalah gangguan suram (termasuk loya, muntah-muntah, cirit-birit), penyakit kuning kolestatik, berat badan, leukopenia balik, thrombocytopenia, agranulocytosis, anemia aplastik dan hemolitik, reaksi alahan (termasuk gatal-gatal, eritema, dermatitis).

Penggunaan sulfonilurea semasa kehamilan tidak disyorkan, kerana kebanyakan mereka tergolong dalam kelas C oleh FDA (Pentadbiran Makanan dan Dadah, Amerika Syarikat), sebaliknya mereka ditetapkan terapi insulin.

Pesakit warga tua tidak disyorkan menggunakan ubat-ubatan lama (glibenclamide) kerana peningkatan risiko hipoglikemia. Pada usia ini, lebih baik menggunakan derivatif jangka pendek - gliclazide, glykvidon.

Meglitinides - Pengawal selia prandial (repaglinide, nateglinide).

Repaglinide adalah terbitan asid benzoik. Walaupun terdapat perbezaan struktur kimia dari derivatif sulfonylurea, ia juga menghalang saluran kalium yang bergantung kepada ATP dalam membran sel-sel beta berfungsi aktif dari alat pankreas, menyebabkan depolarisasi mereka dan pembukaan saluran kalsium, dengan itu mendorong peningkatan insulin. Tindak balas insulinotropik terhadap pengambilan makanan berkembang dalam masa 30 minit selepas permohonan dan disertai oleh penurunan kadar glukosa darah semasa tempoh makan (kepekatan insulin tidak meningkat antara makanan). Seperti terbitan sulfonylurea, kesan sampingan utama adalah hipoglikemia. Dengan berhati-hati, repaglinide diberikan kepada pesakit dengan kekurangan hati dan / atau buah pinggang.

Nateglinide adalah derivatif D-phenylalanine. Tidak seperti ejen hypoglycemic oral lain, kesan nateglinide pada rembesan insulin lebih cepat, tetapi kurang berterusan. Nateglinide digunakan terutamanya untuk mengurangkan hiperglikemia postprandial dalam diabetes jenis 2.

Biguanides, yang mula digunakan untuk rawatan diabetes mellitus jenis 2 pada 70-an abad ke-20, tidak merangsang rembesan insulin oleh sel beta pankreas. Tindakan mereka terutama ditentukan oleh penindasan glukoneogenesis di hati (termasuk glikogenolisis) dan peningkatan penggunaan glukosa oleh tisu periferi. Mereka juga menghalang ketidakaktifan insulin dan meningkatkan pengikatannya kepada reseptor insulin (ini meningkatkan penyerapan glukosa dan metabolismenya).

Biguanides (tidak seperti derivatif sulfonylurea) tidak mengurangkan tahap glukosa darah pada orang yang sihat dan pada pesakit dengan diabetes jenis 2 selepas satu malam yang pantas, tetapi dengan ketara menghadkan peningkatan selepas makan tanpa menyebabkan hipoglikemia.

Biguanides hypoglycemic - metformin dan lain-lain - juga digunakan untuk diabetes mellitus jenis 2. Di samping tindakan menurunkan gula, biguanides dengan penggunaan jangka panjang mempunyai kesan positif ke metabolisme lipid. Dadah dalam kumpulan ini menghalang lipogenesis (proses di mana glukosa dan bahan-bahan lain ditukar di dalam badan untuk asid lemak), mengaktifkan lipolisis (proses pencernaan lipid, terutama yang terkandung dalam trigliserida lemak kepada asid lemak konstituen mereka dengan lipase enzim), mengurangkan selera makan, menggalakkan berat badan. Dalam sesetengah kes, penggunaannya disertai oleh pengurangan kandungan trigliserida, kolesterol dan LDL (ditentukan pada perut kosong) dalam serum darah. Diabetes mellitus jenis 2, gangguan metabolisme karbohidrat digabungkan dengan perubahan yang ketara dalam metabolisme lipid. Oleh itu, 85-90% pesakit diabetes mellitus jenis 2 mempunyai peningkatan berat badan. Oleh itu, dengan kombinasi jenis kelebihan berat badan dan diabetes mellitus jenis 2, ubat yang menormalkan metabolisma lipid ditunjukkan.

Petunjuk untuk preskripsi biguanide adalah diabetes mellitus jenis 2 (terutamanya dalam kes-kes yang melibatkan obesiti) dengan ketidakstabilan terapi diet, serta dengan tidak berkesan ubat sulfonylurea.

Dalam ketiadaan insulin, kesan biguanides tidak muncul.

Biguanides boleh digunakan dalam kombinasi dengan insulin di hadapan rintangan kepadanya. Gabungan ubat-ubatan ini dengan derivatif sulfonamide ditunjukkan dalam kes di mana kedua tidak memberikan pembetulan lengkap gangguan metabolik. Biguanides boleh menyebabkan perkembangan asidosis laktik (asidosis laktik), yang mengehadkan penggunaan ubat-ubatan dalam kumpulan ini.

Biguanides contraindicated di hadapan asidosis dan kecenderungan dengannya (mencetuskan dan menguatkan pengumpulan lactate) di bawah keadaan yang melibatkan hipoksia (termasuk kegagalan jantung dan pernafasan, fasa akut infarksi miokardium, kekurangan serebrovaskular akut, anemia), dan lain-lain.

Kesan-kesan sampingan Biguanides lebih kerap diperhatikan daripada sulfonylureas (20% vs 4%), terutamanya ini kesan sampingan dari saluran gastrousus :. A rasa logam dalam mulut, pencernaan yg terganggu dan lain-lain Tidak seperti sulfonylureas, hipoglisemia apabila memohon Biguanides (mis metformin a) berlaku sangat jarang.

Asidosis laktik, yang kadang-kadang muncul apabila mengambil metformin, dianggap sebagai komplikasi yang serius, jadi metformin tidak boleh ditetapkan untuk kegagalan buah pinggang dan keadaan yang terdedah kepada perkembangannya - fungsi buah pinggang yang merosakkan dan / atau hati, kegagalan jantung, dan patologi paru-paru.

Biguanides tidak boleh diberikan secara serentak dengan cimetidine, kerana mereka bersaing antara satu sama lain dalam proses rembesan tubular di buah pinggang, yang boleh mengakibatkan cumulation of biguanides, di samping itu, cimetidine mengurangkan biotransformasi biguanides dalam hati.

Gabungan glibenclamide (derivatif sulfonylurea generasi kedua) dan metformin (biguanide) secara optimum menggabungkan sifat-sifatnya, membolehkan anda mencapai kesan hypoglycemic yang dikehendaki dengan dos yang lebih rendah setiap ubat dan mengurangkan risiko kesan sampingan.

Sejak tahun 1997, amalan klinikal termasuk thiazolidinediones (glitazones), Struktur kimia yang berdasarkan pada cincin thiazolidine. Kumpulan baru agen antidiabetik ini termasuk pioglitazone dan rosiglitazone. Dadah kumpulan ini meningkatkan sensitiviti tisu sasaran (otot, tisu adipose, hati) kepada insulin, sintesis lipid yang lebih rendah dalam sel-sel otot dan lemak. Thiazolidinediones adalah agonis reseptor PPARγ selektif (penerima reseptor-gamma peroxisome proliferator). Pada manusia, reseptor ini terdapat dalam "tisu sasaran" yang penting untuk tindakan insulin: dalam tisu adipose, otot rangka, dan hati. Reseptor nuklear PPARγ mengawal transkripsi gen yang bertanggungjawab insulin yang terlibat dalam kawalan pengeluaran, pengangkutan dan penggunaan glukosa. Di samping itu, gen peka PPARγ terlibat dalam metabolisme asid lemak.

Agar thiazolidinediones mempunyai kesannya, kehadiran insulin diperlukan. Ubat-ubatan ini mengurangkan ketahanan insulin pada tisu dan hati periferal, meningkatkan penggunaan glukosa bergantung kepada insulin dan mengurangkan pelepasan glukosa dari hati; mengurangkan tahap trigliserida purata, meningkatkan kepekatan HDL dan kolesterol; mencegah hiperglikemia pada perut kosong dan selepas makan, serta glikosilasi hemoglobin.

Inhibitor Alpha glucosidase (acarbose, miglitol) menghalang pecahan poli-dan oligosakarida, mengurangkan pembentukan dan penyerapan glukosa dalam usus dan dengan itu mencegah perkembangan hiperglikemia postprandial. Karbohidrat yang tidak berubah yang diambil dengan makanan memasuki bahagian bawah usus kecil dan besar, sementara penyerapan monosakarida dipanjangkan hingga 3-4 jam. Tidak seperti ejen hipoglikemik sulfonamide, mereka tidak meningkatkan pelepasan insulin dan oleh itu, tidak menyebabkan hipoglikemia.

Peranan penting dalam kesan positif acarbose pada metabolisme glukosa kepunyaan glucagon-like peptide-1 (GLP-1), yang disintesis dalam usus (tidak seperti glukagon disintesis oleh sel pankreas) dan dilepaskan ke dalam aliran darah sebagai tindak balas kepada pengambilan makanan.

Terapi acarbose jangka panjang telah terbukti disertai oleh pengurangan ketara dalam risiko perkembangan komplikasi jantung sifat aterosklerotik. Inhibitor Alpha-glucosidase digunakan sebagai monoterapi atau bersamaan dengan agen hipoglikemik mulut lain. Dos awal adalah 25-50 mg sebaik sebelum makan atau semasa makan, dan kemudiannya secara beransur-ansur meningkat (dos harian maksimum 600 mg).

Petunjuk untuk pelantikan alpha-glucosidase inhibitors adalah diabetes mellitus jenis 2 dengan ketidakstabilan terapi pemakanan (yang kursusnya mestilah sekurang-kurangnya 6 bulan), serta diabetes mellitus jenis 1 (sebagai sebahagian daripada terapi kombinasi).

Persiapan kumpulan ini boleh menyebabkan fenomena dyspeptik yang disebabkan oleh pencernaan dan penyerapan karbohidrat yang terganggu, yang dimetabolisme dalam usus besar untuk membentuk asid lemak, karbon dioksida dan hidrogen. Oleh itu, pelantikan perencat alfa-glucosidase memerlukan pematuhan ketat kepada diet dengan kandungan terhad karbohidrat kompleks, termasuk sukrosa.

Acarbose boleh digabungkan dengan ejen antidiabetik lain. Neomycin dan Kolestiramin meningkatkan kesan acarbose, sambil meningkatkan kekerapan dan keterukan kesan sampingan dari saluran gastrousus. Apabila digabungkan dengan antacid, adsorben dan enzim yang memperbaiki proses pencernaan, keberkesanan acarbose menurun.

Oleh itu, kumpulan agen hipoglikemik termasuk beberapa ubat yang berkesan. Mereka mempunyai mekanisme tindakan yang berbeza, berbeza dengan parameter farmakokinetik dan farmakodinamik. Pengetahuan tentang ciri-ciri ini membolehkan doktor membuat terapi pilihan yang paling individu dan tepat.

Ametov A.S. Peraturan rembesan insulin pada jenis normal dan diabetes mellitus 2: peranan incretins // BC - T. 14.- № 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Kesan dua praktikal acarbose - alpha-glucosidase inhibitor // Farmateka.- 2004.- № 5, ms.39-43.

Farmakologi Asas dan Klinikal / Ed. B.G. Katstsunga- 1998.- T.2.- ms 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Peranan dan tempat Avandia dalam pencegahan diabetes mellitus jenis 2 // BC. 2006.- T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Rawatan diabetes mellitus jenis 2 // BC - 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tablet untuk rawatan diabetes mellitus jenis 2 / BC - 2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Farmakologi klinikal oleh Goodman dan Gilman / Jumlah keseluruhan. ed. A.G. Gilman, ed. J. Hardman dan L. Limberd. Per. dari bahasa Inggeris.- M.: Praktika, 2006.- ms 1305-1310.

Mashkovsky MD Ubat: dalam 2 t. - 14 ed.- M.: Novaya Volna, 2000.- t. 2.- P. 17-25.

Mashkovsky MD Dadah abad XX. - 1998.- ms 72, 73.

Mikhailov I.B. Buku panduan doktor mengenai farmakologi klinikal: panduan untuk doktor. - SPb.: Foliant, 2001.- ms 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformin adalah satu-satunya biguanide dengan pelbagai tindakan yang disyorkan oleh IDF sebagai ubat baris pertama pilihan // BC. - 2006.- T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Pharmacotherapy rasional penyakit sistem endokrin dan metabolisme: Tangan. untuk pengamal / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova dan lain-lain; di bawah jumlah ed. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006.- ms 40-59.- (Rasionalisasi farmasi: Ser. Panduan untuk pengamal;

Daftar Produk Perubatan Pesakit Radar Rusia / Ed. G.L. Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Vol. 5.- ms 72-76.

Farmakologi dengan rumusan: Buku teks untuk sekolah dan kolej perubatan / farmaseutikal / Ed. V.M. Vinogradov. 4 ed., Corr..- SPb: SpecLit., 2006.- ms 693-697.

Garis panduan Persekutuan untuk penggunaan dadah (sistem formulary) / Ed. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VII.- M.: ECHO, 2006.- ms 360-365.

Kharkevich D.A. Farmakologi: Buku Teks.- 7th. ed., pererab. dan tambahan..- M.: Geotar-Med, 2002.- ms 433-443.

Kumpulan farmakologi - Hypoglycemic sintetik dan cara lain

Persediaan subkeluar dikecualikan. Dayakan

Penerangan

Ubat hipoglisemik atau antidiabetik adalah ubat yang menurunkan glukosa darah dan digunakan untuk merawat kencing manis.

Ejen hypoglycemic (hypoglycemic) boleh dikelaskan seperti berikut:

- derivatif sulfonylurea (glibenclamide, glisidon, gliclazide, glimepiride, glipizide, chlorpropamide);

- meglitinides (nateglinide, repaglinide);

- biguanides (buformin, metformin, phenformin);

- thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone, cyglitazone, englitazone, troglitazone);

- inhibitor alfa-glukosidase (acarbose, miglitol);

Sifat hipoglikemik derivatif sulfonylurea ditemui secara kebetulan. Keupayaan sebatian kumpulan ini untuk mempunyai kesan hipoglikemik ditemui pada tahun 50-an, apabila pengurangan glukosa darah diperhatikan pada pesakit yang menerima persediaan sulfanilamide antibakteria untuk rawatan penyakit berjangkit. Dalam hal ini, pencarian itu bermula untuk derivatif sulfonamide dengan kesan hipoglikemik yang ketara pada tahun 1950-an. Sintesis derivatif sulfonylurea pertama, yang boleh digunakan untuk rawatan kencing manis, telah dijalankan. Ubat pertama adalah karbutamida (Jerman, 1955) dan tolbutamide (Amerika Syarikat, 1956). Pada awal 50-an. Derivatif sulfonylurea ini telah mula digunakan dalam amalan klinikal. Dalam 60-70an Persiapan Sulfonylurea generasi II muncul. Wakil pertama ubat sulfonylurea generasi kedua - glibenclamide - mula digunakan untuk rawatan kencing manis pada tahun 1969, pada tahun 1970 mula menggunakan glibornurid, sejak 1972 - glipizide. Hampir serentak, gliclazide dan glikvidon muncul.

Pada tahun 1997, repaglinide (sekumpulan meglitinides) dibenarkan untuk rawatan kencing manis.

Thiazolidinediones (glitazones) memasuki amalan klinikal pada tahun 1997. Troglitazone adalah ubat pertama yang diluluskan untuk digunakan sebagai ejen hipoglikemik, tetapi penggunaannya dilarang pada tahun 2000 disebabkan hepatotoxicity yang tinggi. Sehingga kini, dua ubat digunakan dalam kumpulan ini - pioglitazone dan rosiglitazone.

Di samping itu, terdapat bukti bahawa primer sulfonylureas merangsang pembebasan somatostatin dan dengan itu menghalang rembesan glukagon.

Saya generasi: tolbutamide, carbutamide, tolazamide, acetohexamide, chlorpropamide.

Generasi II: glibenclamide, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliclazide, glipizid.

Generasi III: glimepiride.

Pada masa ini, di Rusia, saya penjanaan sulfonylurea generasi praktikal tidak digunakan.

Perbezaan utama antara ubat generasi kedua dari derivatif sulfonylurea generasi pertama adalah aktiviti yang lebih besar (50-100 kali), yang membolehkan mereka digunakan dalam dos yang lebih rendah dan, dengan itu, mengurangkan kemungkinan kesan sampingan. Wakil individu derivatif hipoglikemik sulfonylurea generasi pertama dan kedua berbeza dalam aktiviti dan toleransi. Oleh itu, dos harian dadah generasi pertama - tolbutamide dan chlorpropamide - 2 dan 0.75 g, masing-masing, dan ubat-ubatan generasi kedua - glibenclamide - 0.02 g; glycvidone - 0.06-0.12 g Persediaan generasi kedua biasanya lebih baik diterima oleh pesakit.

Glipizid, mempunyai kesan yang jelas, adalah minima dari segi tindak balas hipoglikemik, kerana ia tidak terkumpul dan tidak mempunyai metabolit aktif.

Derivatif sulfonylurea meningkatkan kesan dan tidak bertoleransi alkohol, mungkin disebabkan pengoksidaan tertunda asetaldehid. Reaksi seperti antabus mungkin.

Penggunaan sulfonilurea semasa kehamilan tidak disyorkan, kerana kebanyakannya tergolong dalam kelas C di bawah FDA (Pentadbiran Makanan dan Dadah), terapi insulin ditetapkan sebaliknya.

Meglitinides - Pengawal selia prandial (repaglinide, nateglinide).

Biguanides, yang mula digunakan untuk merawat diabetes jenis 2 pada tahun 70-an, tidak merangsang rembesan insulin oleh sel beta pankreas. Tindakan mereka terutama ditentukan oleh penindasan glukoneogenesis di hati (termasuk glikogenolisis) dan peningkatan penggunaan glukosa oleh tisu periferi. Mereka juga menghalang ketidakaktifan insulin dan meningkatkan pengikatannya kepada reseptor insulin (ini meningkatkan penyerapan glukosa dan metabolismenya).

Dalam ketiadaan insulin, kesan biguanides tidak muncul.

Sejak 1997, amalan klinikal termasuk thiazolidinediones (glitazones), Struktur kimia yang berdasarkan pada cincin thiazolidine. Kumpulan baru agen antidiabetik ini termasuk pioglitazone dan rosiglitazone. Dadah kumpulan ini meningkatkan sensitiviti tisu sasaran (otot, tisu adipose, hati) kepada insulin, sintesis lipid yang lebih rendah dalam sel-sel otot dan lemak. Thiazolidinediones adalah agonis reseptor PPARγ selektif (penerima reseptor-gamma peroxisome proliferator). Pada manusia, reseptor ini terdapat dalam "tisu sasaran" yang penting untuk tindakan insulin: dalam tisu adipose, otot rangka, dan hati. Reseptor nuklear PPARγ mengawal transkripsi gen yang bertanggungjawab insulin yang terlibat dalam kawalan pengeluaran, pengangkutan dan penggunaan glukosa. Di samping itu, gen peka PPARγ terlibat dalam metabolisme asid lemak.

Pada masa ini, kelas asas ejen hypoglycemic baru telah muncul - mimetics incretin. Incretin adalah hormon yang dirembeskan oleh beberapa jenis sel usus kecil sebagai tindak balas kepada pengambilan makanan dan merangsang rembesan insulin. Dua hormon, polipeptida seperti glukagon (GLP-1) dan polipeptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa, terpencil.

Kepada mimetics incretin termasuk 2 kumpulan ubat:

- Bahan-bahan yang meniru tindakan GLP-1 adalah analog GLP-1 (liraglutide, exenatide, lixisenatide);

- bahan yang memanjangkan tindakan GLP-1 endogen akibat blokade dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) - enzim yang menghancurkan GLP-1 - DPP-4 inhibitor (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin).

Ubat hipoglikemik lisan: senarai, prinsip tindakan mereka

Rawatan diabetes jenis 1 dan jenis 2 mempunyai perbezaan yang signifikan. Diabetis jenis 2, fungsi sintesis insulin disimpan, tetapi ia dihasilkan dalam jumlah yang dikurangkan. Pada masa yang sama, sel tisu menjadi kurang terdedah kepada hormon. Membetulkan pelanggaran ini berjaya menguruskan ubat hipoglikemik oral.

Jenis ubat hipoglikemik oral

Ubat hipoglikemik dihasilkan banyak, mereka berbeza dalam asalnya dan formula kimia. Terdapat kumpulan-kumpulan agen hipoglisemik oral seperti:

derivatif sulfonylurea;
glinida;
biguanides;
thiazolidinedione;
inhibitor α-glucosidase;
incretins.

Di samping itu, satu kumpulan ubat penurun glukosa yang baru baru-baru ini telah disintesis - ini adalah derivatif dari 2 penghambat sodium-glukosa cotransporter (SGLT2).

Derivatif Biguanide

Pada masa ini, hanya satu daripada biguanides yang digunakan. metformin. Malah, ubat ini tidak menjejaskan sintesis insulin, dan oleh itu ia akan menjadi tidak berkesan jika insulin tidak disintesis sama sekali. Ubat ini menyedari kesan terapeutiknya melalui peningkatan penggunaan glukosa, pembaikan pengangkutannya melalui membran sel, serta pengurangan glukosa darah.

Di samping itu, ubat ini mempunyai kesan anorektik, kerana ia boleh digunakan dalam rawatan obesiti di bawah penyeliaan seorang doktor. Dengan cara ini, beberapa "pil ajaib" untuk penurunan berat badan mengandungi bahan ini, sementara pengeluar yang tidak bertanggungjawab tidak dapat menentukannya dalam komposisi. Penggunaan ubat-ubatan tersebut boleh menjadi sangat berbahaya kepada kesihatan. Metformin adalah ubat antidiabetik yang ditetapkan oleh doktor, dengan mengambil kira petunjuk dan kontraindikasi.

Kontraindikasi terhadap penggunaan biguanides:

Diabetes jenis 1;
Ketoacidosis;
Kegagalan buah pinggang;
Kegagalan jantung;
Fungsi hati terjejas;
Kegagalan pernafasan akibat penyakit paru-paru;
Umur maju.

Jika seorang wanita yang mengambil metformin menjadi hamil, dia harus berhenti menggunakan ubat ini. Penggunaan metformin hanya boleh dilakukan selepas pemberhentian penyusuan.

Derivatif Sulfonyl Urea

Sangat kerap dalam rawatan jenis 2 diabetes yang menggunakan derivatif sulfonylurea. Terdapat tiga generasi ubat sulfonylurea:

Generasi pertama: tolbutamide, tolazamide, chlorpropamide.
Generasi kedua: glibenclamide, glizoxepid, glikvidon, glipizid.
Generasi ketiga: glimepiride.

Persiapan generasi pertama sebenarnya telah kehilangan relevansinya, dan oleh karenanya kini praktikalnya tidak digunakan. Persiapan generasi kedua dan ketiga adalah beberapa kali lebih aktif daripada persediaan generasi pertama. Di samping itu, kemungkinan kesan sampingan apabila menggunakan ubat sulfonilurea lebih moden adalah lebih kurang. Dadah pertama generasi kedua ialah glibenclamide, yang berjaya digunakan sekarang.

Ubat sulfonylurea mempunyai pelbagai tahap keterukan kesan dan tempoh tindakan. Antaranya, glibenclamide mempunyai kesan hipoglikemik yang paling ketara. Mungkin ini adalah wakil yang paling terkenal di kalangan ubat sulfonylurea. Yang kedua paling umum ialah gliclazide. Ubat ini bukan sahaja mempunyai kesan hipoglikemik, tetapi juga mempunyai kesan positif terhadap sifat rheologi darah, serta peredaran mikro.

Derivatif sulfonylurea merangsang rembesan insulin dan pembebasannya dari sel beta, dan juga memulihkan kepekaan sel-sel ini kepada glikemia.

Ciri-ciri penggunaan:

Tidak berkesan dengan kehilangan sel beta pankreas dalam pesakit;
Dalam sesetengah pesakit, atas alasan yang tidak diketahui, tidak mempunyai kesan antidiabetes;
Berkesan hanya dengan diet;
Mesti diambil setengah jam sebelum makan.

Kontraindikasi utama untuk penggunaan ubat sulfonylurea adalah diabetes mellitus jenis 1, keadaan ketoasidosis, kehamilan dan penyusuan, pembedahan yang serius.

Inhibitor Alpha glucosidase

Kumpulan ini diwakili oleh ubat acarbose dan miglitol. Mereka mengurangkan penyerapan dalam usus kebanyakan karbohidrat (maltosa, sukrosa, kanji). Akibatnya, amaran perkembangan hiperglikemia. Penggunaan alpha-glucosidase inhibitors boleh menyebabkan pelbagai fenomena dyspeptik (kembung, cirit-birit) akibat pelanggaran proses pencernaan, serta penyerapan karbohidrat. Untuk mengelakkan kesan buruk pada bahagian saluran pencernaan, rawatan bermula dengan dos kecil, meningkatkan secara beransur-ansur. Pil itu mesti diambil dengan makanan. Di samping itu, penting untuk mengikuti diet dan menghadkan penggunaan karbohidrat kompleks.

Dalam kes gejala dyspeptik tidak boleh menggunakan penggunaan persediaan enzim, antacid, sorben. Ini, tentu saja, meningkatkan penghadaman, menghilangkan kembung dan cirit-birit, tetapi keberkesanan alpha glucosidase inhibitor akan menurun secara nyata.

Acarbose adalah satu-satunya agen mulut yang boleh digunakan dalam rawatan kompleks diabetes berasaskan insulin. Di samping itu, menurut kajian moden, rawatan acarbose disertai dengan penurunan dalam perkembangan aterosklerosis vaskular dan penurunan risiko komplikasi jantung yang timbul dalam keadaan aterosklerosis.

Kontraindikasi terhadap penggunaan alpha-glucosidase inhibitors:

Penyakit usus radang;
Cirrhosis hati;
Ulser usus;
Ketegangan usus;
Kegagalan buah pinggang kronik;
Kehamilan dan penyusuan.

Derivatif Thiazolidinedione (glitazones)

Wakil kumpulan pil ini pioglitazon (aktos), rosiglitazon (avandia), pyaglar. Tindakan kumpulan ubat ini adalah disebabkan sensitiviti tisu sasaran meningkat kepada tindakan insulin, dengan itu meningkatkan penggunaan glukosa. Glitazones tidak menjejaskan sintesis insulin oleh sel beta. Kesan hypoglycemic thiazolidinediones mula muncul selepas sebulan, dan mungkin mengambil masa sehingga tiga bulan untuk mendapatkan kesan penuh.

Menurut data penyelidikan, glitazones meningkatkan metabolisme lipid, serta mengurangkan tahap faktor-faktor tertentu yang memainkan peranan dalam lesi vaskular atherosklerosis. Kajian berskala besar sedang dijalankan untuk menentukan sama ada glitazon boleh digunakan sebagai cara untuk mencegah diabetes jenis 2 dan mengurangkan kejadian komplikasi kardiovaskular.

Walau bagaimanapun, thiazolidinediones mempunyai kesan sampingan: peningkatan berat badan dan risiko kegagalan jantung.

Thiazolidinediones disyorkan untuk digunakan bersama dengan biguanides, persediaan sulfonylurea, insulin.

Derivatif glinida

Wakil kumpulan ini adalah Repaglinide (Novonorm) dan nateglinide (starlix). Ini adalah ubat bertindak pendek yang merangsang rembesan insulin, yang membolehkan anda mengekalkan tahap glukosa di bawah kawalan selepas makan. Dalam hiperglikemia yang teruk pada perut kosong, glinida tidak berkesan.

Kesan insulinotropik berkembang dengan cepat apabila mengambil glinida. Oleh itu, pengeluaran insulin berlaku dua puluh minit selepas mengambil pil Novonorm dan lima hingga tujuh minit selepas mengambil Starlix.

Antara kesan sampingan - peningkatan berat badan, serta mengurangkan keberkesanan ubat dengan penggunaan yang berpanjangan.

Contraindications termasuk syarat-syarat berikut:

Diabetes yang bergantung kepada insulin;
Renal, kegagalan hepatik;
Kehamilan dan penyusuan.

Incretin

Ini kelas baru agen hipoglisemik, termasuk derivatif Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) dan derivatif glyukogonopodobnogo agonist inhibitors (GLP-1) peptide-1. Incretin adalah hormon yang dikeluarkan dari usus apabila makan. Mereka merangsang rembesan insulin dan peranan utama dalam proses ini dimainkan oleh insulinotropic glukosa yang bergantung kepada (ISU) dan peptida glyukogonopodobny (GLP-1). Ini berlaku dalam tubuh yang sihat. Dan dalam pesakit dengan diabetes jenis 2, rembesan incretin menurun, dan rembesan insulin berkurangan dengan sewajarnya.

Inhibitor Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) pada dasarnya adalah pengaktifan GLP-1 dan HIP. Di bawah pengaruh perencat DPP-4, tempoh tindakan incretin meningkat. Seorang wakil inhibitor dipeptidil peptidase-4 adalah sitagliptin, yang dihasilkan di bawah nama perdagangan Januvia.

Januvia merangsang rembesan insulin, dan juga menahan rembesan glukagon hormon. Ini hanya berlaku di bawah keadaan hiperglikemia. Dengan kepekatan glukosa normal, mekanisme di atas tidak termasuk, ia membantu mengelakkan hipoglikemia, yang berlaku dalam rawatan ubat hypoglycemic kumpulan lain. Dihasilkan Januvia dalam bentuk pil.

Tetapi derivatif GLP-1 agonis (viktoza, liksumiya) dihasilkan dalam bentuk penyelesaian bagi pentadbiran subkutaneus, yang sudah tentu kurang mudah daripada penggunaan tablet.

Derivatif Perencatan SGLT2

Derivatif dari inhibitor jenis 2 natrium glukosa cotransporter (SGLT2) adalah kumpulan terbaru ubat hipoglikemik. Wakilnya dapagliflozin dan canagliflozin telah diluluskan oleh FDA pada tahun 2012 dan 2013, masing-masing. Mekanisme tindakan tablet ini didasarkan pada perencatan aktiviti SGLT2 (natrium glukosa cotransporter jenis 2).

SGLT2 adalah protein pengangkutan utama yang terlibat dalam reabsorpsi (reabsorpsi) glukosa dari buah pinggang ke dalam darah. Inhibitor ubat SGLT2 menurunkan kepekatan glukosa dalam darah dengan mengurangkan reabsorpsi buah pinggang. Iaitu, ubat merangsang pembebasan glukosa dalam air kencing.

Kesan yang bersamaan dalam penggunaan perencat SGLT2 adalah penurunan tekanan darah, serta berat badan. Antara kesan sampingan ubat-ubatan boleh menyebabkan hipoglikemia, jangkitan kencing.

Dapagliflozin dan kanagliflozin dikontraindikasikan dalam diabetes berasaskan insulin, ketoacidosis, kegagalan buah pinggang, kehamilan.

Ia penting! Ubat yang sama memberi kesan kepada orang lain. Kadang-kadang tidak mungkin untuk mencapai kesan yang dikehendaki terhadap latar belakang terapi dengan ubat tunggal. Dalam kes sedemikian, gunakan rawatan gabungan dengan beberapa agen hipoglikemik oral. Skim terapeutik semacam itu membolehkan anda bekerja di bahagian-bahagian yang berlainan penyakit ini, meningkatkan rembesan insulin, serta mengurangkan rintangan insulin tisu.

Valery Grigorov, pengulas perubatan

7,579 jumlah tontonan, 3 paparan hari ini