Gen yang dikaitkan dengan perkembangan kencing manis

• Diagnostik

Terdapat alel sejumlah gen polimorfik yang dikaitkan dengan diabetes mellitus jenis 1 dan diterima dalam amalan klinikal nama gen predisposisi atau penanda genetik diabetes jenis 1. Alleles yang dikaitkan dengan risiko rendah untuk membangunkan diabetes jenis 1, yang dikenali sebagai pelindung, juga dijumpai.

Untuk ciri-ciri perbandingan "kekuatan" penanda genetik, indeks risiko relatif digunakan - nisbah risiko penyakit yang dibangunkan di jalanan, positif untuk penanda ini, kepada orang yang negatif untuknya. Kajian menggunakan 290 lokus mikrosatelit polimorf yang terletak pada semua kromosom manusia mendedahkan lebih daripada 20 kawasan genom dalam kromosom yang berbeza yang mungkin dikaitkan dengan perkembangan diabetes mellitus jenis 1. Daripada jumlah ini, sumbangan terbesar dilakukan oleh gen kelas ke-2 kompleks histokompatibiliti utama - sistem HLA. Gen insulin, CTLA-4, gen PTPN-22, yang memainkan peranan penting dalam menyelaraskan tindak balas imun, dan sebagainya, mempunyai nilai yang paling besar di antara yang lain.

Lokus HLA (IDDM1)
Kompleks histokompatibiliti utama dinamakan demikian kerana gen rantau ini menentukan kadar di mana kulit atau mana-mana rasuah tisu lain ditolak. Gen di kawasan ini menyandikan protein sistem HLA yang terlibat dalam pelaksanaan tindak balas imun. Kira-kira separuh daripada risiko genetik didapati disebabkan oleh produk-produk gen kompleks HLA yang terletak di lengan pendek kromosom 6. Anggaran ini berdasarkan kajian penunjuk risiko penyakit di kalangan adik-beradik, bergantung kepada identiti HLA mereka, diperoleh dari bahan keluarga: risiko ini adalah 1 % untuk adik-beradik HLA yang berbeza, 5% untuk adik-beradik separuh-identik (mempunyai satu haplotype biasa dan satu) dan 16% untuk sindiket HLA-sama sepenuhnya. Dengan mengandaikan bahawa sumbangan faktor genetik terhadap risiko diabetes jenis 1 adalah kira-kira 50%, sumbangan penuh alel polimorfik lokus HLA dapat dianggarkan 25%. Peranan terkemuka HLA sebagai faktor risiko untuk diabetes jenis I tidak HLA-menaip parameter yang paling bermaklumat untuk mengesan subjek manusia dengan peningkatan risiko mendapat penyakit ini, sebagai contoh, dalam kajian populasi individu, seperti pelajar di negara-negara yang mempunyai risiko yang tinggi mendapat diabetes jenis 1 atau adik beradik sihat pesakit dengan diabetes jenis 1.

Di Finland, yang mempunyai kadar tertinggi, terus meningkat, kadar insiden diabetes jenis 1, penekanan HLA dilakukan pada semua bayi baru lahir dan kumpulan berisiko tinggi, penunjuk imunologi dipantau.

Dalam kajian awal, menggunakan HLA serotyping, kelas I HLA alleles, seperti A1 atau B8, dicadangkan sebagai penanda peningkatan risiko menghidap diabetes jenis 1. Selanjutnya, gen HLA kelas II, yang berada dalam keadaan hubungan tidak seimbang dengan kelas alel saya yang disebutkan, telah dikenalpasti sebagai "penyebab" yang benar-benar terlibat dalam patogenesis diabetes mellitus jenis 1. Antigen kelas II biasanya terdapat pada permukaan beberapa sel sistem imun dan memainkan peranan penting dalam pengawalan tindak balas imun. Pada masa yang sama, pada asalnya ia percaya bahawa peningkatan risiko penyakit ini dikaitkan dengan produk-produk gen HLA-DR. Tambahan pula, penggunaan kaedah berteknologi tinggi menunjukkan bahawa gen HLA-DQ, yang berada dalam hubungan tidak keseimbangan dengan bekas, mempunyai pengaruh yang lebih kuat terhadap risiko diabetes jenis 1.

Akhirnya, secara umumnya diterima bahawa, walaupun polimorfisme gen HLA-DQ umumnya mempunyai kesan dominan terhadap risiko penyakit, gen HLA-DR sama ada meningkatkan kesan ini atau kadang-kadang mempunyai kesan dominan. Kesimpulan ini disahkan oleh kajian sejumlah besar kumpulan etnik.

Dalam populasi Eropah, dua haplotaip kuat mempengaruhi kepada perkembangan diabetes jenis 1: DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 dan DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. Tambahan pula, yang pertama adalah yang paling khusus untuk penduduk Eropah Utara, dan yang kedua bagi penduduk yang tinggal di selatan benua. Risiko relatif untuk membangunkan diabetes mellitus jenis 1 pada usia 35 dengan dua haplotip HLA berisiko tinggi ialah 10-45 untuk kulit Caucasians. Lebih daripada 80% pesakit adalah pembawa satu atau kedua-dua haplotip ini. Kesan mereka terhadap risiko diabetes jenis 1 adalah sinergi, dengan risiko relatif 15-25 untuk orang yang DR3 / 4 pembawa.

Sesetengah haplotip lain mempunyai anggaran yang agak ketara mengenai risiko relatif untuk membangunkan diabetes jenis 1. Adalah penting bahawa polimorfisme HLA juga boleh mempunyai kesan perlindungan yang jelas. Pada manusia, pembawa Haplotype DRBl * I5-DQA * 0102-DQBl * 0602, terdapat 6 kali ganda pengurangan risiko diabetes jenis 1 berbanding dengan purata risiko populasi. Perlindungan ini dominan, iaitu, kesannya ditunjukkan walaupun di hadapan DR3 atau DR4 haplotip pada kromosom lain. Serta predisposisi, perlindungan dikaitkan terutamanya dengan polimorfisme alel HLA-DQ. Oleh itu, di kalangan pesakit dengan alel yang jarang berlaku DRJ * 50J (kurang daripada 1%), bilangan yang signifikan mungkin mempunyai kromosom rekombinan dengan molekul DQ, kecuali DQ * 602, manakala pesakit dengan kombinasi terbalik (DR15 + DQ * 602).

Molekul HLA-DR boleh membawa kedua-dua peningkatan kerentanan dan perlindungan terhadap diabetes jenis 1. Kesan DR telah dikaji terbaik dalam subtipe HLA-DRB1 * 04, yang meningkatkan risiko yang ditimbulkan oleh DQA * 10301 / DQB1 * 0302. Ternyata subtipe 02, 05 dan (dengan yang lebih rendah) 01 mempunyai kesan predisposisi, dan subtipe 03, 04 dan 06 membawa perlindungan yang dominan.

Ciri-ciri struktur molekul kelas II HLA, yang membezakan antara molekul risiko tinggi dan rendah, telah tertakluk kepada banyak kajian. Paling penting ialah penemuan bahawa kecenderungan rantaian HLA-DQ B menentukan residu asid amino neutral kecil pada kedudukan 57, manakala asid aspartik dimasukkan dalam alel yang menentukan ketahanan. Sebagai contoh, dalam DQB1 * 03podtipy 01 dan 02 adalah sama rata di antara manusia yang DR4 dalam populasi umum dan pada pesakit dengan kencing manis jenis 1 DR4 hampir secara eksklusif subjenis 02. Pemerhatian ini kemudiannya disahkan dalam pelbagai kumpulan etnik. Kepentingan data ini meningkat oleh fakta bahawa di antara makmal rock tikus NOD membangunkan diabetes autoimun spontan menyerupai diabetes jenis 1 manusia, dinyatakan MHC kelas II molekul (I-AG7) belum Asp di kedudukan 57. Satu peranan penting bagi situasi risiko 57 Penyakit itu disahkan oleh demonstrasi bahawa ekspresi transgenik molekul dengan Asp pada posisi 57 melindungi tikus NOD daripada diabetes autoimun.

Predisposasi haplotip HLA dalam populasi Rusia:
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4.7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2.7);
• DRB1 * 4-DQA1 * 301-DQB1 * 304 (RR = 4.0);
• DRB1 * 1-DQA1 * 10I-DQB1 * 501 (RR = 1.9);
• DRBl * 16-DQAl * 102-DQBl * 502/4 (OP = 2.4).

Haplotip protektif dalam populasi Rusia:
• DB1 * 15 DQAl * 102-DQB1 * 602/8 (RR = 0.08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0.16);
• DRB1 * I3-DQA1 * 0501-DQB1 * 0301 (RR = 0.31).

Kami telah mengenal pasti perbezaan ketara yang berkaitan dengan kumpulan etnik yang dicirikan oleh tahap morbiditi yang berlainan. Mereka dinyatakan dalam kekhususan individu haplotip predisposisi atau korban, dan dalam ciri-ciri mereka dari segi risiko relatif.
Perbezaan seperti itu didedahkan walaupun dalam populasi yang sama - penduduk Rusia campuran yang tinggal di bahagian Eropah Persekutuan Rusia, dan etnik Rusia yang tinggal sekurang-kurangnya tiga generasi di rantau Vologda, yang dicirikan oleh insiden tertinggi di negara ini.

Kajian penanda genetik mempunyai nilai prognostik tinggi dan digunakan untuk membentuk kumpulan risiko genetik yang berbeza semasa kaunseling genetik perubatan. Gen insulin (INS) (lokus IDDM2), yang terletak di kromosom 11, menentukan populasi yang berlainan daripada 5 hingga 15% daripada risiko keluarga untuk membangunkan diabetes jenis 1. Kawasan predisposisi IDDM2 termasuk gen INS itu sendiri dan satelit mini polimorf yang terletak di bahagian 5 terminal gen ini, yang dipanggil 5-VNTR. Ia terdiri daripada unit yang berulang-ulang, bilangan yang boleh berubah dari 26 hingga 200 dan lebih. Bergantung kepada bilangan ulangan, alel VNTR dibahagikan kepada tiga kelas. Kelas I alleles mengandungi 26 hingga 63 ulangan, Kelas III - dari 141 hingga 209 ulangan, dan panjang pertengahan Dan kelas, yang jarang ditemui di kalangan Eropah, mengandungi kira-kira 80 tandem berulang.

Dalam populasi Eropah, terdapat peningkatan yang ketara dalam kekerapan kejadian homozigot genotip kelas I pada pesakit dengan diabetes jenis 1 berbanding dengan individu yang sihat, yang membolehkan mereka dikelaskan sebagai faktor risiko genetik untuk pembangunan diabetes jenis 1. Penduduk heterogeneity dalam daya lekat penanda ini dengan diabetes mellitus jenis 1 disebut, yang dijelaskan oleh pencetakan genomik rantau ini kromosom 11, yang mungkin dikaitkan dengan bapa atau ibu. Gen kelas INS 111 adalah pengorbanan.

Dianggap bahawa MHC dan lokus INS berinteraksi antara satu sama lain melalui produk ekspresi yang berpartisipasi dalam proses fisiologi yang sama atau tumpang tindih yang terlibat dalam pembangunan diabetes jenis 1. Banyak kajian menunjukkan bahawa kehadiran predisposing allele VNTR Saya INS sebab kelas gen menurun ungkapan proinsulin isoform dalam timus (tetapi tidak dalam b-sel), yang mengurangkan kecekapan toleransi pusat terhadap semua mungkin epitopes insulin dikemukakan b-sel.

Beberapa gen yang mengawal pengeluaran sitokin (IL-1, faktor nekrosis tumor), termasuk mekanisme pemusnahan, perlindungan dan pembaikan sel-sel b (IDDM8, IDDM9, IDDMI0) telah dikenalpasti. Gen PTPN22 menyandikan fosfatase khusus limfoid dan menghalang isyarat pengaktifan reseptor sel T. Lokus IDDMI2 mengandungi gen CTLA-4 (protein pengaktifan sitotoksik T-limfosit). Near locus IDDM7, pada lengan panjang kromosom 2, bertempat gen pengekodan pembentukan Pengantara pro-radang utama IL-1 dan IL-2 reseptor 1, yang terlibat dalam pembangunan proses di autoaggression saharnov diabett 1 jenis. Lokus IDDM3, yang terletak di kromosom 15, adalah berdekatan dengan gen yang menentukan pembentukan IL-2. Pada pesakit diabetes mellitus, tahap IL-2 dikurangkan, yang memberi alasan untuk memainkan peranan perlindungan sitokin ini dalam pembangunan proses autoimun. Gen nama penuh terletak di lengan pendek kromosom 6 di rantau MHC-b. Selain itu, lokus nama penuh adalah berkaitan dengan gen pengkodan kelas HLA 2. Di kalangan pesakit yang sama dalam HLA DR3 / 4, kekerapan alel TNF-a2 didapati. Gen UIFN - beberapa alelnya dikaitkan dengan diabetes jenis 1 dalam populasi Jepun dan Finlandia. Kesan kompleks mereka terhadap kerentanan diabetes mellitus jenis 1 sedang dikaji.

Penanda diabetes

KEMENTERIAN KESIHATAN FEDERASI RUSIA: "Letakkan meter dan jalur ujian. Tidak lagi Metformin, Diabeton, Siofor, Glucophage dan Januvia! Rawatinya dengan ini. "

Diabetes mellitus adalah penyakit berbahaya yang boleh berlaku dalam bentuk laten. Setakat ini, saintis membezakan 6 peringkat dalam perkembangan diabetes. Walau bagaimanapun, kecenderungan genetik untuk perkembangan penyakit ini dianggap sebagai gabungan gen. Yang paling bermaklumat dianggap sebagai penanda diabetes mellitus HLA.

Semua penanda diabetes jenis pertama dibahagikan kepada beberapa kumpulan:

1. Imunologi - ICA, GAD dan IAA.
2. Genetik - DR4, HLA, DQ dan DR3. 3. Metabolik - A1.

Apabila mengkaji penanda genetik, para saintis telah menyedari bahawa mereka yang mempengaruhi penyakit klinikal yang lebih ringan dan lebih perlahan.

Nilai penanda diabetes jenis 1

Menurut saintis, yang paling boleh dipercayai dianggap sebagai kajian serentak dengan segera beberapa penanda dalam darah. Jadi, sebagai contoh, 3 penanda - 95%, 2 - 44%, tetapi 1 - hanya 20%.

Penentuan antibodi terhadap decarboxylase, insulin dalam darah perifer dan komponen Langerhans β-sel sangat penting untuk menentukan kecenderungan untuk perkembangan diabetes jenis I. Kajian antarabangsa baru-baru ini mengesahkan keperluan ujian ini untuk mendiagnosis keseluruhan proses.

Penanda apa yang lebih berkesan?

Farmasi sekali lagi mahu wang tunai di pesakit kencing manis. Terdapat ubat-ubatan moden Eropah yang bijak, tetapi mereka tetap tenang mengenainya. Ia adalah.

Profil autoantibodies terutamanya bergantung kepada jantina dan umur. Jadi, sebagai contoh, IA-2 A dan ICA paling sering tidak berlaku pada orang dewasa, tetapi pada kanak-kanak. Tetapi GADA ditemui dalam kebanyakan kes di kalangan wanita. Oleh itu, kerentanan terhadap kemunculan jenis autoantibodi individu bergantung kepada gen sistem HLA. Ini dijelaskan oleh hakikat bahawa IA -2 A, ICA dan IAA adalah yang paling biasa di kalangan orang dengan HLA-DR 4, tetapi GADA dalam orang dengan HLA-DR 3. Dalam kes ini, sebagai amalan menunjukkan, beberapa jenis autoantibodies segera hadir pada masa muda pesakit. GADA, sebaliknya, terdapat pada orang dewasa. Seperti yang anda lihat, definisi GADA membenarkan pengesanan kebanyakan kes autoimun jika digunakan sebagai satu-satunya penanda dalam populasi.

Terapi insulin dan penanda

Ramai pesakit yang belum didiagnosis dengan diabetes jenis 1 oleh doktor memerlukan terapi insulin khas. Setiap penanda, IA -2 A, ICA atau GADA, berfungsi sebagai faktor prognostik untuk memulakan terapi insulin. Dalam kebanyakan kes, ini berlaku dari saat sakit dan selama tiga tahun.

Pada masa yang sama, autoantibodies ke GAD 65 dianggap paling spesifik dalam isu terapi insulin (99.4%).

Saya mengalami diabetes selama 31 tahun. Sekarang sihat. Tetapi, kapsul ini tidak dapat diakses orang biasa, farmasi tidak mahu menjualnya, tidak menguntungkan untuk mereka.

Maklumbalas dan Komen

Tiada ulasan atau ulasan lagi! Sila nyatakan pendapat anda atau tentukan sesuatu dan tambah!

Diagnosis awal diabetes sangat penting.

Diabetes mellitus Tipe 1 - penyakit ini agak serius dan diagnosis awal penyakit ini memungkinkan untuk memulakan rawatan pada masa yang tepat, yang meningkatkan peluang hidup dan mengurangkan risiko perkembangan awal komplikasi yang boleh mengakibatkan kematian pesakit.

Apakah asas untuk diagnosis awal diabetes?

Akibatnya, sel-sel penghasil insulin (sel beta) pankreas merosot dan berhenti menghasilkannya. Mereka juga menyekat tindakan beberapa enzim.

Mengetahui ini, kita boleh mengandaikan bahawa tahap auto-antibodi boleh dibangkitkan lama sebelum itu apabila gambaran klinikal penyakit mula muncul.

Gejala utama atau petunjuk-penanda diabetes mellitus jenis 1.

Antibodi terhadap sel pankreas yang betul (ICA) adalah penanda utama penyakit ini. Kajian telah menunjukkan bahawa kanak-kanak tanpa ICA hampir tidak pernah mengalami diabetes jenis 1, tidak seperti kanak-kanak dengan ICA dalam darah.

Risiko mendapat sakit dengan ICA adalah 70%, tanpa ICA dalam darah -15% dalam 10 tahun akan datang. Sebelum gejala diabetes muncul, kita sudah boleh diberi amaran bahawa kanak-kanak mempunyai kebarangkalian tinggi untuk membangunkan penyakit ini. Orang-orang ini merupakan kumpulan berisiko tinggi. Walaupun pada masa pemeriksaan kanak-kanak dengan ICA tidak mempunyai kencing manis dalam darah, lambat laun dalam kebanyakan kes penyakit itu akan tetap nyata.

Di peringkat pra-diabetes atau di hadapan manifestasi klinikal penyakit, antibodi untuk insulin muncul dalam darah dalam kira-kira 35% daripada kes. Mereka juga boleh meningkat apabila orang mula menerima suntikan insulin.

Penanda penting ketiga adalah antibodi kepada GAD (asid glukamat decarboxylase). Mereka memberi keterangan kepada mekanisme autoimun penghancuran sel-sel beta dari pankreas pulau Largengans yang bertanggungjawab untuk pengeluaran insulin. Antibodi kepada GAD boleh dikesan dalam pesakit 5-8 tahun sebelum gejala klinikal pertama muncul. Pada orang tanpa diabetes mellitus dengan titer antibodi yang tinggi kepada GAD, risiko diabetes adalah 9-10% (dan menurut beberapa data - sehingga 45%).

Pengesanan 2-3 penanda membolehkan, berdasarkan analisis gejala-gejala ini, untuk mengenal pasti kumpulan risiko untuk diabetes jenis 1, dan dalam kes kontroversi untuk membezakan diabetes jenis 1 dari jenis 2.

Kajian dan diagnostik untuk penanda diabetes mellitus jenis 1 dijalankan pada orang yang berisiko 1 kali dalam 6-12 bulan.

Pesakit yang selalu menjalankan diagnosis diabetes.

Kumpulan risiko untuk diabetes jenis 1 termasuk:

- kanak-kanak dan remaja yang keluarga mereka mempunyai ibu bapa atau saudara-mara yang sakit atau mengalami penyakit ini, kerana penyakit ini ditentukan secara genetik.

- kanak-kanak dan remaja yang mempunyai risiko yang tinggi untuk memusnahkan sel-sel beta pankreas akibat kecederaan sebelumnya dan jangkitan.

Jika, bagaimanapun, diagnosis menunjukkan tanda-tanda penyakit, maka pertama-tama tanggungjawab untuk kesihatan anak itu jatuh pada bahu ibu bapanya.

Apa yang perlu dilakukan?

- Adalah perlu untuk mengelakkan penyakit virus yang secara langsung atau tidak langsung (melalui sistem imun) memusnahkan sel-sel beta pankreas dan mempercepatkan perkembangan penyakit. Ini termasuk rubella, gondok, virus herpes simplex, virus influenza, campak.

- Ibu perlu menyusu sedikit lagi untuk 1-1.5 tahun. Susu ibu melindungi bayi dari penyakit autoimun. Campuran buatan mengandungi protein susu lembu, yang boleh mencetuskan perkembangan patologi autoimun, termasuk diabetes jenis 1.

- Ikuti prinsip asas pemakanan sihat. Mengecualikan daripada produk diet dengan bahan tambahan tiruan dan bahan pengawet, lebih memilih produk semula jadi.

- Untuk meningkatkan ketahanan badan kepada faktor tekanan, untuk melakukan pengerasan.

Menjadi sihat dan menjaga diri anda dan orang tersayang anda!

Penanda diabetes genetik dan autoimun

R O S S I S A C F I D E S T I A

Kementerian Kesihatan Wilayah Trans Baikal

Institusi kesihatan awam

HOSPITAL KLINIKAL LOKAL

Kokhanskogo st., D. 7, Chita, 672038,

№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015

Ketua doktor KKB ______________________

Penanda diabetes genetik dan autoimun

Ketua KDL Ph.D.

Risiko kencing manis

Kehadiran kecenderungan genetik terhadap perkembangan diabetes mellitus jenis 1 (DM) diketahui. Dalam kebanyakan kes, ia dikaitkan dengan antigen leukocyte manusia (antigen leukocyte manusia, HLA) pada lengan pendek kromosom 6. Di Sweden, risiko individu untuk membangunkan diabetes jenis 1 adalah purata 0.4% pada usia 15, yang meningkat kepada 0, 7% pada lelaki dan 0.6% pada wanita di bawah umur 35 tahun. Walau bagaimanapun, dalam saudara-mara pesakit diabetes jenis 1 mempunyai tahap hubungan pertama, risiko ini meningkat sebanyak 8 kali. Pada kanak-kanak, risiko diabetes jenis 1 berkembang secara purata 3-6%. Tahap risiko bergantung kepada sama ada saudara dekat yang lain adalah pembawa HLA-haplotype ini. Dalam saudara-saudara pertama yang benar-benar sama dalam jenis HLA, risiko penyakit adalah yang tertinggi (16%). Dengan kehadiran salah satu daripada haplotip ini, risiko penyakit adalah 9%. Sekiranya kanak-kanak tidak sama dengan HLA, maka risiko penyakit adalah sama seperti pada populasi umum. Usia permulaan penyakit ini juga sangat penting untuk menentukan risiko penyakit ini di kalangan saudara terdekat, sejak pada awal penyakit hingga 5 tahun risiko relatif adalah 11.7% dan 2.3% pada permulaan penyakit pada usia 10-14 tahun. Walau bagaimanapun, hanya kehadiran gen tersenarai tidak menjelaskan semua kes DM 1 jenis, kerana genotip sedemikian sangat biasa di kalangan umum. Faktor luaran juga menyumbang kepada pembangunan diabetes jenis 1. Ini termasuk: jangkitan virus dalam tempoh perkembangan pranatal, pola pemakanan pada masa kanak-kanak (terutamanya penggunaan protein susu lembu), peningkatan berat badan awal, umur ibu yang cukup pada saat kelahiran, urutan kelahiran. Risiko diabetes jenis 1 meningkat sebanyak 25% dengan peningkatan umur ibu untuk setiap lima tahun berikutnya, yang paling besar pada anak pertama dan dikurangkan sebanyak 15% dengan kelahiran setiap anak seterusnya. Mumps, rubella, cytomegalovirus dan, terutama, virus Coxsackie dianggap sebagai permulaan faktor kencing manis jenis 1. Ini konsisten dengan kejadian bermusim diabetes jenis 1, yang merupakan bulan terkecil dalam musim panas. Pengambilan vitamin D yang tidak mencukupi pada bulan-bulan musim sejuk juga meningkatkan risiko menghidap diabetes jenis 1.
Perkembangan diabetes jenis 2 bergantung kepada kejadian-kejadian awal kehidupan. Pertambahan toleransi insulin pada ibu, semasa kehamilan, dikaitkan dengan pertumbuhan pesat di peringkat awal dan peningkatan risiko menghidap diabetes jenis 2 di kemudian hari. Latihan fizikal mengurangkan risiko diabetes jenis 2. Jenis warisan dan gen yang bertanggungjawab untuk pembangunan diabetes jenis 2 tidak diketahui. Walau bagaimanapun, kehadiran diabetes jenis 2 di kalangan saudara-mara meningkatkan risiko penyakit ini. Di samping itu, saudara-mara saudara yang sihat untuk tahap pertama kekerabatan pesakit dengan diabetes jenis 2, sebagai peraturan, dibezakan oleh ketahanan insulin. Di kalangan pesakit diabetes jenis 2 yang mempunyai saudara pesakit diabetes jenis 1, fungsi sel-β dikurangkan dan kekerapan 1 alel ciri-ciri diabetes jenis DQB lebih rendah berbanding pesakit lain dengan diabetes jenis 2 yang menunjukkan pada beberapa klac jenis 1 dan 2 sd.

Klasifikasi klinikal terutamanya membahagikan jenis 1 dan diabetes jenis 2. Diabetes jenis 1 dibahagikan kepada 2 subkelas: jenis autoimun 1 A dan jenis idiopatik 1B. Diabetes jenis 2 merangkumi semua kes yang terdiri daripada rintangan insulin yang jelas dengan kekurangan rembasan insulin relatif kepada kecacatan rembesan insulin dan rintangan insulin. Di samping itu, terdapat banyak jenis penyakit lain: kencing manis dewasa di kalangan remaja (MODY) dengan mutasi yang diketahui, pelbagai jenis diabetes menengah yang diantarkan oleh pankreatitis, fibrosis kistik atau hemochromatosis. Pada permulaan penyakit sebelum berumur 15 tahun, diagnosis diabetes jenis 1 adalah jelas dalam kebanyakan kes. Ia lebih sukar jika penyakit bermula pada usia yang lebih tua apabila gejala klinikal tidak begitu jelas. Sesetengah pesakit mempunyai tanda-tanda diabetes jenis 2 dan fungsi sel-sel β lebih dikekalkan daripada diabetis jenis 1. Pesakit tidak memerlukan insulin segera, tetapi mereka mempunyai antibodi. Bentuk kencing manis ini sering dikelaskan sebagai diabetes autoimmune dewasa laten (LADA). Malah lebih sukar ialah hakikat bahawa di kalangan orang dewasa, prevalensi diabetes jenis 1 tanpa penanda autoimun lebih tinggi daripada kanak-kanak. Ini disahkan oleh kekerapan yang sama kehadiran autoantibodi pada pesakit diabetes jenis 1 dengan dan tanpa ketoasidosis.

Penyebaran diabetes autoimun.

Kebanyakan pesakit menderita diabetes jenis 2 (kira-kira 85-90%). Walau bagaimanapun, jika semua pesakit dengan penanda autoimun diklasifikasikan sebagai subtipe diabetes jenis 1, prevalensi diabetes jenis 1 akan meningkat dengan ketara, kerana autoantibodies didapati dalam

10% pesakit dengan diagnosis klinikal diabetes jenis 2 dan lebih banyak pesakit muda. Menurut satu kajian yang dijalankan oleh penulis di salah satu daerah di Sweden, daripada 1037 pesakit dari semua peringkat umur dengan diabetes yang baru didiagnosis pada 159 orang autoantibodies hadir, tetapi hanya 55% daripada kes mempunyai diagnosis klinikal diabetes jenis 1. Dalam pesakit muda (15-34 tahun), autoantibodies sering hadir. Sekurang-kurangnya satu jenis antibodi dikesan: 47% pesakit dengan diabetes jenis 2 dan 59% pesakit dengan diabetes tidak terkelas, sekurang-kurangnya satu jenis antibodi dikesan: antibodi ke sel pulau kecil (ICA), antibodi kepada asid glukamat decarboxylase (GADA) atau antibodi ke pulau kecil antigen (IA -2 A). Adalah pendam autoimun dewasa diabetes diabetes jenis 1 dengan fasa awal yang lama, atau ia adalah genetik yang berbeza dari jenis diabetes jenis 1 tidak jelas. Pesakit-pesakit tua dengan autoantibodies ke sel-sel islet meningkatkan kandungan protein C-reaktif dan fibrinogen dengan kandungan albumin yang berkurangan, yang merupakan tanda fasa akut yang bergantung kepada sitokin pada tindak balas keradangan.

Penanda spesifik sel-sel β daripada diabetes autoimun
Antibodi ke sel kecil pulau (ICA) adalah penanda sel β yang pertama yang ditemui pada tahun 1974. Mereka ditentukan oleh immunofluorescence dengan pankreas manusia kumpulan darah pertama sebagai antigen. Kepekaan penentuan bergantung kepada kekhususan kelenjar tertentu dan kaedahnya sukar diseragamkan. Telah didapati bahawa kereaktifan antibodi ke sel-sel islet terdiri daripada aktiviti antibodi ke antigen tertentu 65-kDa glutamat asid decarboxylase (GAD 65) dan antibodi kepada antigen dari pulau-pulau 2 (IA-2A). Walau bagaimanapun, sesetengah pesakit dengan tahap antibodi yang tinggi ke sel-sel isteri tidak mempunyai antibodi untuk asparat glokal decarboxylase dan antibodi kepada antigen dari pulau-pulau kecil.
Pada tahun 1983, penanda diabetes kedua digambarkan autoantibodies insulin (IAA). Mereka dikesan oleh radioimmunoassay dengan insulin sejuk. Kelemahan kaedah ini adalah ia boleh digunakan untuk menganalisis hanya sampel yang dikumpulkan dalam minggu pertama dari permulaan terapi insulin, kerana sebaliknya antibodi untuk insulin eksogen akan mengganggu penentuan.
Penanda lain, antibodi kepada decarboxylase asid glutamat (GADA), telah dikenalpasti pada tahun 1990. Antibodi ini dikesan melalui ujian radioimmunosorbent dengan GAD 65 manusia rekombinan sebagai antigen. Dalam kebanyakan kes, kaedah ini sangat sensitif dan khusus.
Spesies terakhir spektrum spesifik β dijelaskan, antibodi ke pulau kecil antigen-2 (IA -2 A), adalah antibodi kepada tyrosine phosphatase. Antibodi terhadap antigen dari pulau-pulau kecil juga dianalisis dengan kaedah radioimmunoprecipitation dengan rekombinan IA -2 sebagai antigen. Dalam pesakit muda, kaedah ini mempunyai sensitiviti dan kekhususan yang tinggi.
Dalam populasi umum, nilai prognostik penanda spesifik sel-sel β untuk diabetes jenis 1 rendah (kira-kira 7%). Dalam saudara-mara saudara persahabatan yang pertama, nilai ramalan masing-masing penanda adalah kira-kira 40%, dan peningkatan bilangan autoantibodi yang dikesan meningkatkan risiko mengembangkan diabetes jenis 1. Kehadiran dua jenis autoantibodies meningkatkan risiko membangunkan diabetes jenis 1 pada saudara-mara dari derajat persahabatan yang pertama selama 7 tahun hingga 55%. Dalam 10% daripada semua kanak-kanak, sekurang-kurangnya satu jenis autoantibodi khusus untuk sel-sel β hadir dan dalam 30% daripada mereka dua atau lebih jenis autoantibodi dikesan.

Lain-lain antigen SD SD

Sejumlah antigen lain, sebagai contoh, sialoglycolipid, reseptor insulin, GLUT 2, carboxypeptidase H, protein kejutan haba 65 dan SOX 13 (faktor transkripsi) berkaitan dengan perkembangan diabetes jenis 1, walaupun pada tahap yang lebih rendah daripada penanda spesifik sel-sel β. Antibodi transglutaminase, yang merupakan antigen bagi penyakit seliak, adalah lebih biasa pada pesakit diabetes jenis 1 berbanding dengan populasi umum (8% dan 1%). Penyakit keliak juga lebih biasa di kalangan pesakit diabetes jenis 1 (5.7%) berbanding dengan pesakit yang sihat (0.25%). Pada pesakit dengan diabetes jenis 1, mereka juga lebih kerap daripada kawalan (2% atau kurang). autoantibodies kepada thyroglobulin (6%), tiroid peroksidase (8%) dan antibodi untuk H +, K + - ATPase perut (10%).

Apakah penanda terbaik untuk diabetes autoimun?
Pada pesakit diabetes, profil autoantibod bergantung kepada umur dan jantina. Antibodi sel pulau kecil dan antibodi ke antigen pulau kecil 2 adalah lebih biasa pada kanak-kanak daripada orang dewasa. Antibodi kepada decarboxylase asid glutamat lebih kerap dikesan pada wanita, dan tahap mereka lebih tinggi berbanding dengan lelaki. Rupa-rupanya, kecenderungan untuk pembentukan jenis autoantibodi individu menentukan gen yang berlainan dalam sistem HLA, kerana antibodi ke sel kecil pulau, autoantibodies terhadap insulin dan antibodi kepada antigen dari pulau kecil 2 adalah yang paling biasa di kalangan pesakit dengan HLA-DR 4 / DQ 8 (DQA 1 * 0301 / DQB 1 * 0302), dan antibodi untuk decarboxylase asid glutamat pada pesakit dengan HLA-DR 3 DQ 2 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201) genotip. Pada masa yang sama, beberapa jenis autoantibodies lebih sering terdapat pada pesakit yang lebih muda, sementara kehadiran satu jenis autoantibodies lebih banyak ciri pesakit dengan diabetes autoimun laten pada orang dewasa. Penyebaran antibodi yang paling tinggi kepada decarboxylase asid glutamat diperhatikan di kalangan pesakit dewasa dengan diabetes jenis 1 (65% dan ke atas), tetapi juga tinggi di kalangan pesakit diabetes jenis 2. Oleh itu, penentuan antibodi kepada decarboxylase asid glutamat memungkinkan untuk mengenal pasti kebanyakan kes autoimun, jika digunakan sebagai satu-satunya penanda dalam populasi dewasa.

Terapi insulin dalam diabetes autoimun

Biasanya, kebanyakan pesakit yang belum didiagnosis klinikal dengan diabetes jenis 1, tetapi positif untuk penanda autoimun, memerlukan terapi insulin selepas beberapa tahun. Setiap penanda, antibodi ke sel pulau kecil, antibodi ke antigen pulau kecil 2, antibodi kepada decarboxylase asid glutamat, adalah faktor prognostik untuk permulaan terapi insulin dalam 3 tahun akan datang dari masa sakit (> 70%). Dalam kes kehadiran antibodi kepada decarboxylase asid glutamat, kebarangkalian ini meningkat kepada 92%. Autoantibodi kepada COOH-perhentian GAD 65 mempunyai kekhususan tertinggi bagi ramalan insulin (99.4%). Persoalan keperluan untuk terapi insulin pada pesakit dengan diabetes autoimun laten pada orang dewasa sejurus selepas pengesanannya masih terbuka. Pada masa ini, hanya ada data terhad mengenai keselamatan sel-sel β pada permulaan terapi insulin pada pesakit LADA.

C-peptida sebagai ukuran fungsi sel-β

Insulin disintesis sebagai proinsulin dalam retikulum endoplasma sel β. Di granul, peptida dipecah menjadi C-peptide (peptida mengikat yang terdiri daripada 31 asid amino) dan insulin bebas (51 asid amino). Pada orang yang sihat, peningkatan tahap glukosa darah menyebabkan rembesan jumlah C-peptida dan insulin yang sama. Dalam peredaran, tahap insulin adalah rendah kerana insulin diserap dengan pantas dan kira-kira separuh kuantitinya terus ke hati yang melewati peredaran. Separuh hayat insulin dalam peredaran adalah kira-kira 30 minit sebelum dikumuhkan dalam air kencing. Berdasarkan ini, C-peptida adalah penanda yang paling disukai untuk pengeluaran insulin endogen. Di samping itu, pengenalan insulin eksogen tidak mengganggu penentuan C-peptida.

Fungsi sel-sel β pada orang yang sihat dan pesakit diabetes

Pada orang yang sihat, rembesan insulin adalah biphasic. Fasa pertama rembesan insulin bermula dengan segera selepas pengambilan glukosa atau makanan, mencapai puncaknya dalam 2-3 minit. Fasa kedua tindak balas insulin bermula kira-kira 2 minit selepas permulaan rangsangan, tetapi tidak dapat dikesan sehingga tahap pertama respon dikurangkan. Bahagian kedua tindak balas insulin ini berlangsung selama 1 jam atau selagi rangsangan berlangsung. Ciri yang dominan dari jenis DM ialah kehilangan rembesan insulin pertama dan pelanggaran fasa kedua. Ciri ciri khas diabetes jenis 2 adalah rintangan insulin periferi. Selagi mungkin untuk mengimbangi rintangan insulin dengan meningkatkan pengeluaran insulin, toleransi glukosa normal dikekalkan. Apabila keupayaan pampasan habis, toleransi glukosa terjejas atau diabetes jenis 2 berkembang.
Pada pesakit dengan diabetes jenis 1, manifestasi klinikal penyakit memerhati penyusupan leukosit di sekitar pulau, insulitis yang disebut, dan pemusnahan sel-sel β yang berbeza-beza, yang menunjukkan keperluan untuk pengenalan insulin eksogen.
Satu kajian menunjukkan bahawa pesakit LADA mempunyai tahap resistensi insulin yang sama, tetapi pelanggaran yang lebih jelas mengenai tindak balas insulin maksimum terhadap arginin daripada pesakit diabetes jenis 2. Berdasarkan ini, disarankan LADA dicirikan oleh kecacatan dalam rembesan insulin dan meningkatkan daya tahan terhadapnya.
Pada orang yang sihat, kepekatan C-peptida pada perut kosong rendah dan meningkat kepada nilai-nilai yang berlainan kerana tahap glukosa dalam darah meningkat. Oleh itu, p-peptida piawaian piawaian sering digunakan untuk mengesan tahap rembesan insulin basal. Walau bagaimanapun, penunjuk ini tidak begitu mudah digunakan untuk pesakit di luar klinik, yang mengetuai gaya hidup aktif. Ini mendorong para penulis untuk mengetahui sama ada terdapat perbezaan tahap C-peptida pada perut kosong dan dalam sampel yang diambil secara rawak sepanjang hari pada pesakit dengan dan tanpa penanda autoimun. Ternyata pada pesakit dengan penanda autoimun, paras C-peptida diambil pada perut kosong dan pada siang hari berbeza sedikit. Pada masa yang sama, pada pesakit tanpa penanda autoimun, sel-sel β bertindak balas dengan meningkatkan rembesan insulin kepada pengambilan makanan. Analisis lengkung ciri menunjukkan bahawa kepekatan C-peptida dalam sampel yang diambil pada siang hari (tidak berpuasa), sama dengan 0.30 nmol / l, adalah titik pemisahan, yang membolehkan untuk mengenal pasti penyakit autoimun. Nilai ramalan ujian untuk mengesan diabetes autoimun dari segi tahap C-peptida sehingga 0.30 nmol / l adalah 94% dan kepekaan ujian pada lengkung ciri adalah 65%.

Faktor prognostik untuk perubahan dalam fungsi sel-sel β selepas diagnosis

Pada permulaan perkembangan diabetes autoimun pada kanak-kanak, berbanding pesakit dewasa, jisim sel β lebih rendah dan penurunan mendadak dalam tahap C-peptida diperhatikan. Parameter-parameter seperti umur, jantina, tahap hemoglobin glycated, jenis HLA dan autoantibodies digunakan untuk memantau penurunan fungsi sel β dan percubaan dibuat untuk menggambarkan proses ini menggunakan formula matematik. Selepas permulaan terapi insulin, ramai pesakit mengalami remisi, tetapi selepas setahun, kebanyakannya terus merosakkan fungsi sel-sel β. Pada pesakit dewasa, paras antibodi yang tinggi untuk decarboxylase asid glutamat, serta tahap rendah atau sederhana C-peptida pada permulaan penyakit, adalah faktor risiko kejatuhan kepekatan C-peptida kepada nilai rendah (100 juta).
Menentukan paras C-peptida pada siang hari membolehkan diagnosis pembezaan diabetes autoimun dan bukan autoimun. Diabetes autoimun dicirikan oleh tahap rendah C-peptide (Mendaftar untuk surat berita:

Kecenderungan genetik untuk diabetes jenis 2. Profil asas. Kajian polimorfisme dalam gen: KCNJ11 (K23E, C> T), PPARG (gamma PPAR, P12A, C> G), TCF7L2 (IVS3, C> T), TCF7L2 (IVS4,

Sekurang-kurangnya 3 jam selepas makan terakhir. Anda boleh minum air tanpa gas.

Kajian polimorfisme dalam gen:

• KCNJ11 (saluran potassium yang bergantung kepada ATP, K23E, C> T), rs5219
• PPARG (faktor transkripsi gamma PPAR, P12A, C> G), rs1801282
• TCF7L2 (faktor transkripsi 7, IVS3, C> T), rs7903146
• TCF7L2 (faktor transkripsi 7, IVS4, G> T), rs12255372

Diabetes jenis 2 berlaku dalam 85-90% daripada kes-kes semua bentuk kencing manis, biasanya berkembang pada orang yang berumur lebih dari 40 tahun. Dalam etiologi penyakit ini, kecenderungan keturunan mempunyai peranan penting, sementara kebanyakan orang dengan jenis penyakit ini mempunyai berat badan berlebihan.

Pada masa ini, lebih daripada 20 gen yang berbeza diketahui, polimorfisme yang mungkin menjadi faktor risikonya untuk perkembangan penyakit ini. Walau bagaimanapun, data pada kebanyakan pilihan ini tidak selalu disahkan dalam pelbagai kajian, dan sering bercanggah antara satu sama lain. Dalam panel ini, kita mengkaji polimorfisme yang dikaitkan dengan bermulanya diabetes mellitus jenis 2, yang ditakrifkan pada sampel besar populasi yang berlainan.

Pengenalpastian penanda genetik risiko diabetes mellitus jenis 2 memungkinkan untuk lebih memahami mekanisme patologi utama perkembangan penyakit ini dan, dengan itu, memilih terapi optimum untuk penyakit itu, serta menggunakan data yang diperoleh untuk mencegah diabetes jenis 2 pada orang yang sihat.

Faktor risiko untuk kencing manis jenis 2:

• obesiti dan aktiviti fizikal yang rendah;
• patologi metabolisme karbohidrat, dislipidemia;
• kecenderungan keturunan untuk diabetes mellitus jenis 2;
• penyakit pankreas akibat pendedahan kepada faktor kongenital atau diperoleh (hemochromatosis, fibrosis selular, keradangan aseptik, jangkitan, trauma, kanser, reseksi);
• penggunaan pil kontraseptif, glucocorticoids dan hormon lain;
• kehamilan;
• hipertensi arteri, aterosklerosis.

Kajian ini bertujuan untuk menilai risiko hiperglikemia, diabetes mellitus jenis 2 dan mencegah penyakit dengan langkah-langkah pencegahan yang sesuai.

Penentuan urutan nukleotida lokus genetik yang sepadan dilakukan dengan kaedah pyrosequencing menggunakan reagen dan peralatan Qiagen (Jerman).

• nilai prognostik tinggi faktor risiko yang dikesan;
• ketepatan penentuan genotip;
• analisis kehadiran mutasi sudah cukup untuk menghabiskan masa dalam hidup saya.

Petunjuk untuk kajian ini:

• Sejarah keluarga yang mengalami masalah diabetes jenis 2;
• di hadapan hiperglikemia pada masa lalu;
• hiperglikemia pada perut kosong;
• hiperglikemia semasa kehamilan (kehamilan diabetes);
• obesiti;
• Pesakit adalah kepunyaan kumpulan perkauman dan etnik dengan kadar diabetes tinggi.

Diabetes mellitus yang bergantung kepada insulin

Diabetes mellitus yang bergantung kepada insulin (IDDM) adalah penyakit autoimun yang berkembang dengan kecenderungan turun-temurun di bawah tindakan mencetuskan faktor persekitaran (jangkitan virus, bahan-bahan sitotoksik?).

Faktor risiko untuk mengembangkan penyakit meningkat dengan faktor risiko berikut untuk IDDM:

* keturunan yang dibebankan dengan diabetes;

* penyakit autoimun, terutamanya endokrin (tiroiditis autoimun, kekurangan kronik korteks adrenal);

jangkitan virus yang menyebabkan keradangan di pulau-pulau kecil Langerhans (insulitis) dan kerosakan (? -cells).

Faktor genetik dan penanda

Pada masa ini, peranan faktor genetik sebagai punca diabetes mellitus akhirnya terbukti. Ini adalah faktor etiologi utama diabetes.

IDDM dianggap sebagai penyakit polygenic, berdasarkan kepada sekurang-kurangnya 2 gen diabetik mutan pada kromosom 6. Mereka dikaitkan dengan sistem HLA (D-locus), yang menentukan individu, tindak balas genetik yang ditentukan oleh organisma dan? -Cell ke pelbagai antigen.

Hipotesis pewarisan polygenic IDDM menunjukkan bahawa dalam IDDM terdapat dua gen mutan (atau dua kumpulan gen) yang, dengan cara resesif, mewarisi kerentanan terhadap kerosakan autoimun pada alat insula atau peningkatan kepekaan? Sel-sel ke antigen virus atau kekebalan antivirus yang lemah.

Kecenderungan genetik kepada IDDM dikaitkan dengan gen tertentu sistem HLA, yang dianggap penanda kecenderungan ini.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, ide telah terbentuk bahawa, sebagai tambahan kepada gen sistem HLA (kromosom 6), sintesis insulin sintetik gen (kromosom 11) juga mengambil bahagian dalam warisan IDDM. pengekodan gen imunoglobulin sintesis rantaian berat (kromosom 14); gen yang bertanggungjawab untuk sintesis rantai reseptor sel T (kromosom 7), dsb.

Pada individu yang mempunyai kecenderungan genetik kepada IDDM, tindak balas terhadap faktor persekitaran telah berubah. Mereka telah melemahkan imuniti antivirus dan sangat mudah terdedah kepada kerosakan sitotoksik kepada sel-sel β oleh virus dan agen kimia.

Jangkitan virus

Jangkitan virus mungkin menjadi faktor yang menimbulkan perkembangan IDDM. Kemunculan klinik IDDM yang paling kerap didahului oleh jangkitan virus berikut: rubela (virus rubella mempunyai tropisme untuk pulau-pulau pankreas, berkumpul dan boleh ditiru di dalamnya); Virus Coxsackie B, virus hepatitis B (boleh mereplikasi dalam alat peredam); gump epidemik (1-2 tahun selepas epidemik gondong, kejadian IDDM pada kanak-kanak meningkat secara dramatik); mononukleosis berjangkit; cytomegalovirus; virus influenza dan lain-lain. Peranan jangkitan virus dalam pembangunan IDDM disahkan oleh bermusim morbiditi (sering kali didiagnosis kes IDDM pada kanak-kanak berlaku pada bulan-bulan musim luruh dan musim sejuk, dengan kejadian pada bulan Oktober dan Januari); pengesanan tithe tinggi antibodi kepada virus dalam darah pesakit dengan IDDM; pengesanan menggunakan kaedah immunofluorescent untuk kajian zarah virus di pulau kecil Langerhans pada orang yang meninggal dunia akibat IDDM. Peranan jangkitan virus dalam pembangunan IDDM disahkan dalam kajian eksperimen. MI Balabolkin (1994) menunjukkan bahawa jangkitan virus pada individu yang mempunyai predisposisi genetik kepada IDDM terlibat dalam perkembangan penyakit seperti berikut:

* menyebabkan kerosakan akut kepada sel-sel β (virus Coxsackie);

* membawa kepada kegigihan virus (jangkitan cytomegalovirus kongenital, rubela) dengan perkembangan reaksi autoimun di tisu islet.

Dalam istilah patogenetik, terdapat tiga jenis IDDM: virus yang disebabkan, autoimun, campuran autoimmuno-virus yang diinduksi.

Peringkat pertama adalah kecenderungan genetik disebabkan adanya antigen tertentu dalam sistem HLA, serta gen 11 dan 10 kromosom.

Tahap kedua adalah permulaan proses autoimun di sel-sel β di pulau-pulau kecil di bawah pengaruh virus pancreatotropic, bahan sitotoksik dan faktor lain yang tidak diketahui. Masa yang paling penting pada peringkat ini adalah ungkapan? -Cell antigen HLA-DR dan glutamat decarboxylase, yang berkaitan dengannya menjadi autoantigens, yang menyebabkan perkembangan respon autoimun tubuh.

Tahap ketiga adalah tahap proses imunologi aktif dengan pembentukan antibodi ke sel-sel β, insulin, perkembangan insulitis autoimun.

Peringkat keempat adalah penurunan progresif dalam rembesan insulin, yang dirangsang oleh glukosa (fase 1 rembesan insulin).

Tahap kelima - kencing manis secara klinikal (manifestasi diabetes mellitus). Tahap ini berkembang apabila kemusnahan dan kematian 85-90% sel-sel β berlaku. Menurut Wallenstein (1988), ini masih menentukan rembesan insulin yang tersisa, dan antibodi tidak mempengaruhinya.

Dalam banyak pesakit, selepas terapi insulin dilakukan, penyakit itu adalah dalam remisi ("bulan madu diabetik"). Tempoh dan keparahannya bergantung kepada tahap kerosakan pada sel-sel β, keupayaannya untuk tumbuh semula dan tahap resapan insulin sisa, serta keparahan dan kekerapan jangkitan virus yang berkaitan.

Tahap keenam adalah pemusnahan lengkap sel-sel β, ketiadaan lengkap insulin dan sekresi C-peptida. Tanda-tanda kencing manis diabetes mellitus semula dan terapi insulin menjadi perlu lagi.

Penanda genetik diabetes

Pada masa ini, IM memimpin dalam struktur penyebab kematian di seluruh dunia [1]. Sebagai tambahan kepada kepentingan global CVD pada umumnya, MI khususnya, terdapat satu lagi penyakit serius tamadun - diabetes jenis 2. Di Persekutuan Rusia pada 31 Disember 2016, terdapat 4 juta pesakit dengan diabetes jenis 2, menurut data daftar persekutuan kencing manis di Persekutuan Rusia, menurut data Persekutuan Diabetes Antarabangsa, penunjuk ini di Persekutuan Rusia mencapai 8.5 juta pesakit. Antara punca kematian pada pesakit diabetes jenis 2 di tempat pertama adalah CVD, termasuk MI [2; 3]. Disebabkan fakta bahawa diabetes jenis 2 dan CHD dianggap sebagai penyakit komensal, diandaikan bahawa terdapat gen biasa yang bertanggungjawab terhadap perkembangan patologi ini. Hasil GWAS mengenai persatuan SNP tertentu dengan penyakit, termasuk diabetes tipe 2 dan MI, menunjukkan peran gen yang sesuai dalam patogenesis penyakit-penyakit ini. Dan dengan itu, mereka menyediakan asas untuk peringkat kedua penyelidikan untuk menentukan jumlah sumbangan dan kepentingan setiap gen calon dalam patogenesis penyakit ini [4-6].

Tujuan: menganalisis data moden mengenai penyelidikan saintifik yang ditujukan untuk mencari penanda genetik risiko membangun MI, CHD pada pesakit dengan diabetes jenis 2 [7; 8].

Tekanan oksidatif adalah ketidakseimbangan dalam sistem prooksidant-antioksidan dengan pergeseran ke arah prooksidan. spesies oksigen reaktif (ROS), yang terutamanya disebabkan oleh pro-oksidan, dalam kegagalan sistem antioksidan dalaman (AOS), mempunyai kesan buruk kepada endothelium vaskular dengan mempercepatkan degradasi oksida nitrik endothelial (NO), diaktifkan sistem darah procoagulant juga mempunyai kesan merosakkan pada cardiomyocytes, yang menyumbang kepada aktiviti arrhythmogenic miokardium. Jadi menjadi jelas bahawa tekanan oksidatif memainkan peranan penting dalam patogenesis infarksi miokardium, komplikasi penyakit kencing manis, terutamanya kencing manis vaskular. Oleh itu, kajian yang dikhaskan untuk mengkaji gen enzim AOS enzim adalah sangat relevan dan pelbagai, sering bercanggah [9-11]. Salah satu daripada gen yang mewakili nilai paling besar dalam hal ini ialah gen SOD3. Gen ini terletak di lokus kromosom 4 (4q21), mengekod pengeluaran superoksiddizmutazy extracellular (EC-SOD), yang merupakan enzim antioksidan extracellular utama dalam saluran darah yang dikaitkan dengan permukaan sel-sel endothelial dan matriks extracellular. Polimorfisme yang paling dipelajari gen SOD3 rs699473, yang terletak di exon kedua gen dan membawa kepada penggantian arginin dengan glisin dalam kedudukan 213 rantai polipeptida (Arg213Gly). Fakta ini bukan disebabkan oleh aktiviti enzim yang rosak, tetapi untuk pengurangan SOD3 yang dikurangkan ke permukaan sel. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa pembawa polymorphism Arg213Gly gen SOD3 adalah 1.5 kali lebih mungkin untuk membangunkan penyakit arteri koronari berbanding dalam kumpulan kawalan [12]. Dan dalam kajian DIABHYCAR, penulis menilai persatuan gen SOD3 dengan infark miokard dan kematian (kardiovaskular dan umum) pada pesakit dengan diabetes jenis 2. Dalam kajian ini, 3137 peserta didaftarkan dengan diabetes jenis 2; tempoh pemerhatiannya adalah 5 tahun. Para saintis mengkaji enam polimorfisme nukleotida tunggal di lokus SOD3, menunjukkan bahawa alel rs2284659 T terbalik berkorelasi dengan perkembangan infarksi miokardium dan jumlah kematian. Oleh itu, dalam kajian ini, T-allele rs2284659 daripada promoter SOD3 dikaitkan dengan hasil kardiovaskular yang lebih baik pada pesakit dengan diabetes jenis 2 [13]. Dalam kajian yang dijalankan di UK, persatuan SNPs rs4880 gen SOD2 dengan risiko penyakit arteri koronari pada pesakit dengan diabetes jenis 2 dinilai, penulis membuktikan persatuan ini, tetapi hanya pada wanita yang menderita diabetes jenis 2 [14].

Dalam salah satu karya, analisis persatuan polimorfisme gen TXNRD2 dengan perkembangan MI di latar belakang diabetes jenis 2 telah dijalankan. TXNRD2 adalah gen yang mengkodekan thioredoxin reductase 2 mitokondria, yang merupakan sebahagian daripada sistem antioksidan badan. Penulis menganalisis 972 pesakit dengan diabetes jenis 2, yang mana 811 orang mempunyai komorbiditi seperti CHD, dan 161 pesakit sebelum ini didiagnosis dengan MI. Tempoh pemerhatian adalah 10 tahun. Tiga SNPs rs1548357, rs4485648 dan rs5748469 daripada gen TXNRD2 telah dipelajari. Disimpulkan bahawa polimorfisme rs 1548357 gen TXNRD2 dikaitkan dengan perkembangan MI terhadap latar belakang diabetes jenis 2 [15].

Banyak kajian genetik yang ditumpukan kepada metabolisme lipid, kerana ia merupakan salah satu mekanisme utama dalam pembentukan CVD. Salah satu kajian yang dijalankan di 27 institusi di Brazil, termasuk 386 pesakit dengan diabetes jenis 2 dan MI. Tujuan kajian ini adalah mengkaji persatuan polimorfisme gen metabolisme lipid, yang mungkin menunjukkan risiko mengembangkan MI pada pesakit diabetes jenis 2. Oleh itu, sasaran telah diuji untuk penanda genetik berikut: APO A1 (A / G -75 dan C / T +83) dan urutan bukan cod APO C3 (C / G 3'UTR), CETP (Taq 1B), LPL (D9N ), APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4), PON-1 (Q192R), dan 2 variasi LCAT Arg (147) dan Tyr (171). Kesimpulan utama kerja ini adalah bahawa D9N (rs1801177) sebahagian besarnya dikaitkan dengan perkembangan MI (atau = 1.50, 95% di = 1.02-2.25, p = 0.049). Ini dijelaskan oleh fakta bahawa polimorfisme D9N dikaitkan dengan peningkatan tahap trigliserida (TP), lipoprotein ketumpatan yang sangat rendah (VLDL), tahap rendah lipoprotein ketumpatan tinggi (HDL) [16]. Dalam kajian yang lain, penulis menunjukkan sebuah persatuan 192del2 IGF1 gen polymorphism, yang mengambil bahagian dalam aterosklerosis vaskular tidak langsung disebabkan oleh permulaan tindak balas keradangan, kerana ia bertanggungjawab untuk lekatan leukosit untuk endothelium vaskular, dengan risiko yang lebih tinggi MI dalam diabetes jenis 2. Perlu diperhatikan gen lain yang memainkan peranan penting dalam metabolisme lipid, ini gen lipoprotein lipase E (APO E). Gen ini terletak pada kromosom 19q13.2, terdiri daripada 299 asid amino, terdapat tiga alelnya (isoforms), iaitu: epsilon2 (ε2), epsilon3 (ε3), dan epsilon4 (ε4). Perbezaan antara ketiga alel terletak pada lokasi arginin dan sistein (112 dan 158) dalam rantai asid amino. Oleh itu, APO E gen mempunyai tiga isoforms APOE-ε2 (cys112 dan cys158), APOE-ε3 (cys112 dan arg158) dan APOE-ε4 (arg112 dan arg158), yang ditakrifkan oleh dua SNP rs7412 dan rs429358, dan enam genotip: ε2 / ε2, ε2 / ε3, ε2 / ε4, ε3 / ε3, ε3 / ε4, dan ε4 / ε4. Dalam salah satu analisis meta-terkini mengenai metabolisme lipid, persatuan polimorfisme gen APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4) dinilai dengan risiko mengembangkan IHD pada pesakit dengan diabetes jenis 2. Penulis telah menunjukkan persatuan ε4 APOE (ε3 / ε3 dan ε4 / ε3; ε4 / ε3 dan ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε3 / ε3 dan ε4 / ε3; allele ε4 dan ε3 allele) dengan peningkatan risiko CHD pada pesakit dengan diabetes jenis 2, sedangkan bagi mutasi ε2 persatuan ini tidak disahkan. Dalam kajian yang dijalankan di Persekutuan Rusia, penulis menilai peranan gen APO E pada pesakit dengan MI (dengan ketinggian segmen ST), tanpa memberi tumpuan kepada kehadiran / ketiadaan komorbiditi seperti diabetes jenis 2. Akibatnya, penyelidik mengesahkan persatuan gen APO E, iaitu alel ε4 (arg112 dan arg158) dengan kursus dan prognosis yang kurang baik. Oleh itu, kita dapat menyimpulkan bahawa polimorfisme D9N gen LPL, polimorfisme 192del2 gen IGF1, APOE ε4 mungkin penanda risiko risiko mengembangkan MI dan CHD dalam diabetes jenis 2 [17-19].

Telah lama diketahui bahawa ada bentuk diabetes mellitus, dalam patogenesis yang mana kecacatan genetik dalam fungsi sel-β adalah penting. Contoh yang menarik ialah diabetes MODY, yang kini terdapat lebih daripada 13 bentuk. MODY3 adalah salah satu bentuk yang paling biasa diabetik MODY, dalam patogenesis yang terletak mutasi dalam gen untuk faktor nuklear hepatosit 1A (HNF1A). Dan mutasi yang paling kerap dalam gen HNF1A dalam populasi Rusia, yang menyebabkan perkembangan MODY3, adalah p.p291fs, yang E.A. Sichko dengan pengarang bersama. Rakan sekerja asing mendekati peranan gen HNF1A sebaliknya. Mereka mengkaji persatuan polimorfisme gen HNF1A dengan perkembangan MI, AH, dislipidemia, dan diabetes jenis 2. Dan mereka memperoleh hasil yang menarik yang menunjukkan bahawa HNF1a adalah gen kerentanan umum untuk kedua-dua hipertensi dan dislipidemia, serta MI dan diabetes jenis 2. Ini mengesahkan peranan utama gen ini dalam patogenesis penyakit ini dan memerlukan kajian lanjut [20; 21].

Sejumlah kajian terkini telah menumpukan kepada penglibatan miRNA dalam pembangunan diabetes jenis 2 dan CVD. Ini adalah kerana fakta bahawa miRNA adalah asas bagi banyak proses patofisiologi perkembangan patologi ini. MicroRNA adalah kelas molekul RNA yang berasingan yang memainkan peranan penting dalam peraturan pasca-transkrip ungkapan 30% daripada semua gen manusia. Di samping itu, miRNA ditentukan dalam pelbagai cecair biologi tubuh manusia, sehingga menjadikannya sukar untuk mendiagnosis dan meramalkan hasil. Secara aktif menjalankan kajian yang bertujuan untuk mengkaji miRNA pada individu dengan diabetes jenis 2 dan CVD [22]. Dalam satu kajian, penulis telah mengenalpasti 9 siRNA: siRNA-1, siRNA-21 siRNA-26a, m siRNA-27 siRNA-33a, miRNA-33b, miRNA-133a, siRNA-133B, miRNA-208 di 42 pesakit dengan jenis 2 jenis, dibahagikan kepada 2 kumpulan bergantung kepada kehadiran atau ketiadaan diagnosis penyakit arteri koronari. Pada masa yang sama, perbezaan statistik secara statistik antara kedua-dua kumpulan diperolehi berdasarkan ungkapan miRNA-21, miRNA-26a, miRNA-27a. Dalam kumpulan pesakit dengan CHD, ekspresi miRNA-21 dan siRNA-27a meningkat, dan dalam kumpulan pesakit tanpa CHD, ekspresi miRNA-26a dikurangkan. Hasil kajian ini adalah peringkat awal pengesanan miRNA khusus yang terlibat dalam perkembangan komplikasi kardiovaskular dalam diabetes jenis 2 [23-25].

Polimorfisme gen TCF7L2 patut diberi perhatian khusus. Gen ini memainkan peranan penting dalam pembentukan disfungsi sel-β dan, dengan itu, perkembangan diabetes jenis 2, yang telah ditunjukkan dalam banyak populasi Amerika, Eropah, Asia, dan Rusia. Ini dijelaskan oleh fakta bahawa gen TCF7L2 menyandi reseptor nuklear untuk β-katenin, yang merupakan penggerak laluan isyarat Wnt. Laluan isyarat ini memainkan peranan utama dalam perkembangan, pembahagian dan pembezaan sel yang banyak, termasuk sel-sel pankreas. Juga, saintis menilai persatuan polimorfisme rs7903146 ​​gen TCF7L2 dan rs10811661 gen CDKN2A / B, yang turut mengambil bahagian dalam patogenesis diabetes jenis 2, pada pesakit dengan diabetes jenis 2 dan MI. Berkenaan dengan rs10811661 polymorphism data CDKN2A / B gen bercanggah, penduduk Cina, ahli-ahli sains telah menunjukkan persatuan polymorphism ini pada pesakit dengan diabetes jenis 2 dan penyakit arteri koronari, tetapi beberapa kajian lain yang dijalankan di Finland, Itali dan Rusia, hubungan ini tidak disahkan [26- 28]. Berhubung dengan polimorfisme rs7903146 ​​gen TCF7L2 dalam kajian yang dijalankan di Rusia, persatuan polimorfisme ini dengan MI dan diabetes jenis 2 pada wanita telah disahkan [29; 30]. UCP2 adalah protein tak tepu mitokondria, iaitu protein yang membahagikan fosforilasi oksidatif dan sintesis ATP dan kepunyaan kumpulan MACP (protein mitokondria - pembawa anion). Gen ini terletak pada kromosom 11q13. Sejumlah kajian telah membuktikan peranannya dalam pembangunan diabetes mellitus, obesiti, dan hipertensi arteri. Penulis salah satu kajian menimbulkan tugas yang lebih sukar dan menilai survival pesakit dengan diabetes jenis 2 selepas menderita infark miokard menggunakan penilaian G-866A (rs659366) polimorfisme gen UCP2. Dilaporkan bahawa pesakit gen genotip UCP2 -866 mempunyai kadar survival yang lebih rendah daripada pesakit dengan genotip GG / GA [31-33].

Lebih daripada sedozen kajian telah menumpukan pada peranan gen adiponektin (ADIPOQ) dalam patogenesis diabetes jenis 2 dan CVD. Adiponektin adalah hormon yang dihasilkan hanya oleh adiposit, terlibat dalam metabolisme lipid dan glukosa, mempunyai kesan anti-aterogenik dan anti-radang. Yang paling dikaji dan diterapkan dalam konteks ini adalah dua SNP gen ini - rs2241766 (T / G polimorfisme) dan rs1501299 (G / T polimorfisme). Dalam salah satu kajian ini, matlamat penulis adalah untuk menunjukkan peranan dua SNP (+ 45T> G dan +276 G> T) dalam perkembangan penyakit arteri koronari pada pesakit dengan diabetes jenis 2. Pada akhir kajian, penulis menunjukkan bahawa polimorfisme +276 G> T (rs1501299) merupakan faktor risiko bagi perkembangan penyakit jantung koronari pada pesakit dengan diabetes jenis 2. Walaupun dalam satu lagi kajian yang dijalankan di Eropah beberapa tahun sebelumnya, penulis tidak membuktikan hubungan ini. Dalam dua kajian yang dijalankan di Iran, penulis menunjukkan hubungan antara rs2241766 dan rs1501299 ADIPOQ dengan peningkatan risiko penyakit arteri koronari pada pesakit dengan diabetes jenis 2. Di samping itu, analisis meta dilakukan, termasuk dua belas kajian yang diterbitkan, 3996 pesakit dengan diabetes jenis 2 dan 8876 orang sebagai kumpulan kawalan. Penulis menyatakan bahawa SNP rs1501299, sebaliknya, mengurangkan risiko penyakit arteri koronari pada pesakit diabetes jenis 2 dan SNP rs2241766 meningkatkan kemungkinan membina penyakit arteri koronari dalam populasi Kaukasia. Walau bagaimanapun, pengarang mendakwa bahawa semua data yang dianalisis dalam meta-analisis ini agak bertentangan dan tidak jelas, mengkonfirmasi bahawa kajian baru diperlukan untuk menilai peranan kedua-dua SNP yang dianggap sebagai gen adiponektin dalam perkembangan komplikasi makrovaskular diabetes jenis 2. Selain itu, rakan sekerja dari Amerika Syarikat melakukan kajian untuk mengkaji hubungan adiponektin reseptor 1 polimorfisme (ADIPOR1) dengan risiko mengembangkan penyakit jantung koronari pada pesakit diabetes jenis 2 dan hasilnya membuktikan bahawa ADIPOR1 adalah faktor risiko penyakit jantung koronari dalam kumpulan pesakit ini [34-36].

Beberapa kajian baru-baru ini yang sepatutnya mendapat tumpuan diberikan kepada GLUL gen. Gen ini terletak pada kromosom 1q25, mengkodekan glutamin synthetase, bertanggungjawab untuk pembentukan glutamin dari ammonia dan asid glutamat. Glutamine melakukan banyak fungsi dalam tubuh manusia, termasuk perencatan apoptosis, proliferasi sel, rembesan insulin oleh sel-sel pankreas. Dua kajian yang dijalankan di UK dan Itali mengesahkan persatuan SNUL rs10911021 gen GLUL dengan risiko membangun IHD dalam diabetes jenis 2 [37; 38].

Penulis kajian yang dijalankan di Siberia, menetapkan matlamat untuk mengenal pasti penanda genetik yang akan membantu menilai keberkesanan rawatan dengan Metformin pada pesakit diabetes jenis 2. Tetapi setelah selesai pemerhatian, para penyelidik dapat menyimpulkan bahawa kehadiran genotip C / C penanda polymorphic rs11212617 gen ATM dikaitkan dengan kejadian CHD dan MI yang tinggi [39]. Dalam kajian yang dijalankan di Asia Selatan, para penulis menilai peranan mannose-binding lectin (MBL), yang memainkan peranan penting dalam pengaktifan sistem pujian, sebagai penanda komplikasi vaskular pada pesakit dengan diabetes jenis 2. Kajian itu melibatkan 168 pesakit, tempoh susulan adalah 7.5 tahun. Membuktikan bahawa genotip O / O MBL dikaitkan dengan CVD. Kajian ini mengesahkan peranan MBL dalam perkembangan komplikasi vaskular dalam diabetes jenis 2 dan memerlukan pemerhatian yang lebih besar dalam populasi yang berlainan [40].

Sesetengah kajian memberi tumpuan kepada kajian vitamin D dalam konteks diabetes jenis 2 dan penyakit jantung iskemik. Sebagai contoh, dalam kajian yang dijalankan di Norway, kesan rs7968585 polymorphism reseptor vitamin D (VDR) terhadap diabetes jenis 2, MI, kanser dan jumlah kematian telah dinilai. Penulis menunjukkan persatuan rs7968585 dengan perkembangan diabetes tipe 2, dan juga, mungkin, dengan perkembangan MI. Kerja-kerja ini menunjukkan bahawa adalah berfaedah untuk menjalankan kajian baru ke arah ini, untuk menentukan jumlah sumbangan SNP ini dalam meramalkan risiko komplikasi kardiovaskular pada pesakit dengan diabetes jenis 2 [41]. Sejumlah karya dikhaskan untuk peranan pelbagai interleukin dalam patogenesis diabetes jenis 2 dan CVD. Ia harus diperhatikan dua kajian tentang hubungan polimorfisme rs187238 (G (-137) C) gen IL-18 dan polimorfisme rs1800795 (G (-174) C) daripada gen IL-6 dengan risiko mengembangkan CVD pada pesakit dengan diabetes jenis 2. Kedua-dua interleukin yang dikaji, IL-6 dan IL-12, adalah antara sitokin pro-radang utama yang memainkan peranan penting dalam proses keradangan. Hasilnya, sama ada dalam kajian, hubungan antara polimorfisme IL-6 gen (rs1800795) dan IL-18 (rs187238) yang mempunyai risiko tinggi untuk mengembangkan CVD pada pesakit dengan diabetes jenis 2 telah terbukti [42; 43]. Kesimpulannya, perlu diperhatikan satu kerja yang sedang dijalankan di Itali. Kajian ini melibatkan 5,000 pesakit dengan diabetes jenis 2, tempoh pemerhatian akan 5 tahun. Objektif: untuk mencari penanda genetik baru kematian dan peristiwa vaskular utama pada pesakit dengan diabetes jenis 2. Tidak syak lagi, hasil yang diperolehi akan sangat penting dalam hal ini [44].

Kesimpulan: kajian literatur ini memperlihatkan bagaimana relevan persatuan penanda genetik diabetes jenis 2 dan MI di seluruh dunia, dan data yang diperolehi bertentangan, memerlukan pengesahan atau penolakan, yang hanya dapat diperoleh melalui penyelidikan baru, dan ini adalah nilai global. Lagipun, persatuan penanda penyakit genetik yang lebih disahkan akan menjadi lebih bermaklumat akan penilaian genom manusia individu, yang akan membantu dalam menentukan risiko genetik individu, mencegah perkembangan penyakit dan mungkin menjadi asas untuk membuat ubat baru.