Endokrinologi

  • Diagnostik

1) ubat-ubatan yang meningkatkan rembesan insulin. Mereka merangsang sintesis dan rembesan insulin oleh b-sel pankreas.

Dadah sedemikian termasuk sulfonylurea dan bukan-sulfonylurea (glinida);

2) ubat-ubatan yang mengurangkan rintangan tisu kepada insulin. Mereka mengurangkan pembentukan glukosa dalam hati, serta meningkatkan penggunaan glukosa oleh tisu. Kumpulan ini termasuk biguanides dan thiazolinedions;

3) ubat-ubatan yang menghalang penyerapan karbohidrat dalam saluran gastrointestinal. Kumpulan ini termasuk inhibitor α-glucosidase.

Persiapan urea sulfanil. Ini termasuk glybenclamide, gliclazide, glimeperide, glipizide, glikvidon. Persediaan kumpulan ini bertindak pada sel-sel pankreas.

Petunjuk untuk menggunakan ubat-ubatan ini: diabetes mellitus jenis II yang baru didiagnosis dengan kombinasi tanda-tanda kekurangan insulin endogen; Kehadiran hyperglycemia postprandial; umur tua dan tua; tidak bertoleransi terhadap tablet lain ubat penurun gula.

Biguanides. Daripada kumpulan ubat ini, metformin digunakan paling banyak. Metformin mengurangkan keamatan glukoneogenesis di hati, yang membawa kepada penurunan pembentukan glukosa.

Thiazolidinediones, atau peka. Ini adalah kumpulan baru ubat penurun gula. Ubat-ubatan ini menghilangkan rintangan tisu kepada insulin, yang merupakan penyebab utama kencing manis jenis II.

Di samping itu, pesakit mempunyai kesan hipolipidemik.

Kedua-dua ubat kumpulan ini paling banyak digunakan: rosiglitazone dan pioglitazone.

Petunjuk untuk menetapkan kumpulan ubat ini: diabetes mellitus jenis II baru didiagnosis dengan tanda rintangan tisu kepada insulin, jika terapi diet tidak berkesan; kekurangan kesan daripada mengambil ubat sulfonylurea dan biguanide; tidak bertoleransi terhadap tablet lain ubat penurun gula.

23. Etiologi dan patogenesis ketoasidosis

Dalam kebanyakan kes, keadaan ketoacidosis berkembang akibat perubahan dalam rejimen rawatan dalam bentuk lulus panjang atau penghentian ubat yang tidak dibenarkan sepenuhnya.

Tempat kedua di kalangan penyebab ketoasidosis adalah penyakit radang akut, pemecahan penyakit kronik dan berjangkit.

Perkembangan ketoasidosis adalah mungkin semasa kehamilan, apabila terdapat peningkatan dalam insulin dan penampilan rintangan tisu relatif terhadapnya. Ketoacidosis berlaku dalam keadaan tekanan seperti kejutan, sepsis, trauma, pembedahan.

Peranan utama dalam patogenesis ketoasidosis adalah kekurangan insulin tajam. Akibatnya, terdapat pengurangan pengambilan glukosa ke dalam sel, dan, akibatnya, keadaan hiperglikemia berkembang. Dalam kes pelanggaran penggunaan glukosa oleh sel dalam tisu, kelaparan tenaga berkembang.

Ini menyebabkan peningkatan pembebasan ke dalam aliran darah hormon seperti glukagon, kortisol, adrenalin, ACTH dan GH. Hormon ini mempunyai kesan yang bertentangan dengan insulin, iaitu, menyebabkan peningkatan dalam glukoneogenesis, glikogenolisis, proteolisis dan lipolisis. Akibat rangsangan glukoneogenesis, sintesis glukosa dalam hati dipertingkatkan, yang memasuki aliran darah, meningkatkan hiperglikemia yang ada. Hyperglycemia membawa kepada peningkatan osmolariti plasma, dengan hasil cecair dari sel-sel masuk ke dalam aliran darah. Akibatnya, dehidrasi sel berkembang, jumlah elektrolit dalam sel menurun dengan ketara, pertama sekali jumlah kalium berkurangan.

MASSAGE PERUBATAN DALAM TRAUMATIC KEROSAKAN
Pada masa ini, urutan terapeutik adalah kaedah terapeutik berkesan yang digunakan untuk menormalkan fungsi badan dengan pelbagai kecederaan trauma. Ia digunakan secara meluas apabila bersama.

Pendarahan Obstetrik
Penyebab utama pendarahan pada trimester pertama kehamilan: keguguran spontan 1. Perdarahan yang berkaitan dengan terik 2. Kehamilan serviks 3. Patol.

Selepas perkataan
Saya berharap bahawa buku saya telah membolehkan anda mempelajari sesuatu yang baru mengenai penyakit dan kaedah rawatannya di rumah. Anda bertemu dengan tanda-tanda utama penyakit, faktor risiko,.

Perangsang rembesan insulin

Jika dos metformin menjadi setinggi mungkin, doktor akan berfikir tentang menyambung ke rawatan ubat lain dari sekumpulan perangsang rembasan insulin. Pada peringkat ini, rawatan adalah rumit. Persediaan kumpulan ini memaksa pankreas untuk mengeluarkan insulin tambahan, oleh itu, jika pesakit mengambil pil dan lupa makan, jumlah insulin dalam darah akan melebihi keperluannya, tahap glukosa akan mula berkurang lebih daripada yang seharusnya, dan hipoglikemia akan berkembang. Sebagai tindak balas kepada penurunan ini, hati akan melepaskan glukosa tambahan ke dalam darah, lebih daripada perlu, hanya untuk memastikan ia berjalan pada tahap yang stabil. Akibatnya, episod hiperglikemia akan mengikuti dalam beberapa jam (jika pada waktu malam, gula tinggi pada waktu pagi di perut kosong tidak dapat dielakkan). Reaksi semulajadi pesakit kepada gula pagi yang tinggi akan meningkatkan dos perangsang yang diambil pada waktu pagi, yang akan menyebabkan hipoglikemia - bengkak ini akan berayun semakin banyak, yang membawa kepada perkembangan pesat komplikasi.

Oleh itu, dalam rawatan perangsang (ini juga terpakai untuk terapi insulin) adalah perlu untuk mematuhi beberapa syarat penting.

  1. Untuk mula mengambil dan menukar dos harus berada di bawah pengawasan seorang doktor.
  2. Adalah perlu untuk mematuhi peraturan kemasukan yang ditetapkan dalam arahan untuk ubat.
  1. Anda tidak boleh terlepas satu hidangan, dan anda perlu mengira jumlah karbohidrat yang diterima dari makanan (semasa mengambil pil - kira-kira, dan untuk rawatan insulin - dengan ketat sesuai dengan unit karbohidrat (roti).
  1. Ia adalah perlu untuk mengawal tahap gula secara teliti dengan glucometer individu, menganalisis hasil yang diperolehi.
  2. Anda harus membawa dengan mudah karbohidrat mudah dicerna ("ringan") - beberapa gula-gula, kepingan gula, satu beg jus manis atau manis (tidak menyala) koka-cola (kami bercakap tentang ini secara terperinci dalam bab mengenai hypoglycemia).

    Persediaan Sulfonyl Urea

    Kumpulan perangsang adalah lebih besar daripada ubat-ubatan yang meningkatkan sensitiviti reseptor insulin. Termasuk dalam senarai ubat konsesi dan derivatif sulfonylurea yang paling biasa digunakan (lihat jadual N ° 60).

tidak berlesen

nama itu

Tempoh tindakan, h

Sebelum makan dalam 30-40 minit, sekurang-kurangnya 15 minit

Sebelum makan dalam 30-40 minit, sekurang-kurangnya 15 minit

pelepasan diubah suai

Tidak kira makanan

Gliamap Pliva 1,2, 3 Glumedex 2 Meglimid 1,2, 3, 4, 6

Sejurus sebelum makan

Sebelum atau semasa makan

Sebelum atau semasa makan

Pada mulanya, sulfonamides telah dibangunkan sebagai agen antibakteria, seperti Biseptol dan Sulfadimine, yang terkenal pada masa kini. Dalam proses mengkaji cara-cara kumpulan ini, keupayaan beberapa dari mereka untuk menggalakkan hipoglikemia telah diperhatikan, yang menjadi asas untuk mewujudkan kelas baru ubat-ubatan. Ubat pertama kumpulan ini tidak lagi digunakan sekarang, kerana mereka lebih rendah daripada yang moden dalam keselamatan dan aktiviti - "keturunan" mereka jauh lebih berkesan, dan mereka dihasilkan dalam bentuk yang lebih mudah digunakan.

Menurut mekanisme tindakan, derivatif sulfonylurea merangsang pengeluaran insulin: mereka memaksa pankreas untuk mensintesis dan melepaskan jumlah tambahan ke dalam darah. Oleh kerana mereka tidak mempunyai kesan ke atas proses-proses yang mana kelenjar menurunkan pengeluaran insulin, proses-proses ini berterusan, dan fungsi pankreas yang tidak dirangsang, terus menurun. Dari masa ke masa, ini membawa kepada keperluan untuk meningkatkan kesan rangsangan di atasnya. Ini boleh dilakukan hanya dengan meningkatkan dos perangsang. Oleh itu, adalah perlu untuk memahami bahawa keperluan untuk menaikkan dos ubat-ubatan ini adalah akibat daripada sama sekali tidak digunakan untuk mereka dan kemunculan pergantungan, tetapi berterusan diabetes.

Salah satu sifat sulfonamida adalah untuk melambatkan penyerapan mereka selepas makan, jadi ada satu aturan untuk mereka semua: membawa mereka sebelum atau semasa makan, tetapi tidak selepas itu. Pengecualian adalah Diabeton MV, bahan aktif yang disertakan dalam matriks khusus, yang memastikan penyerapan yang baik, tanpa mengira makanan.

Tanah liat: persediaan pilihan percuma

Sebagai tambahan kepada persiapan sulfonimourea, ia merangsang pembebasan insulin dan sekumpulan kecil yang terdiri dari dua cara: ini adalah glinida - repaglinide (NovoNorm) dan nateglinide (Starlix). Mereka dibezakan oleh kesan hypoglycemic yang luar biasa cepat, jadi ubat-ubatan ini boleh diambil segera sebelum makan. Selepas makan, anda tidak boleh meminumnya, kerana kadar penyerapan dalam usus memperlahankan dengan ketara. Mereka "bekerja" untuk masa yang singkat, jadi tidak ada gunanya mengambil pil terlebih dahulu. Harta ini mengurangkan risiko hipoglikemia.

Terima tanah hanya sebelum makanan utama - sarapan, makan tengah hari dan makan malam. Sekiranya salah satu makanan dilangkau, pil itu juga menjadi tidak perlu. Ini membolehkan orang yang menderita diabetes berasa lebih bebas dan makan apabila dia mahu, dan tidak apabila ubat memerlukannya. Kontraindikasi terhadap penggunaan ubat-ubatan ini adalah sama seperti diabetis jenis 1 menurunkan gula yang lain, kehamilan dan penyusuan susu, ketoacidosis, kegagalan hati dan buah pinggang. Kelemahan kedua-dua ubat ini adalah kos yang besar, dan, malangnya, mereka tidak termasuk dalam senarai ubat keutamaan.

Masalah hormon

Tajuk

  • Seorang pakar akan membantu anda (15)
  • Isu Kesihatan (13)
  • Kehilangan rambut (3)
  • Hipertensi. (1)
  • Hormon (33)
  • Diagnosis penyakit endokrin (40)
  • Kelenjar rembesan dalaman (8)
  • Kemandulan wanita (1)
  • Rawatan (33)
  • Berat badan berlebihan. (23)
  • Male Infertility (15)
  • Berita Perubatan (4)
  • Patologi kelenjar tiroid (50)
  • Diabetes Mellitus (44)
  • Jerawat (3)
  • Patologi endokrin (18)

Peraturan rembesan insulin

Sifat dan mekanisme pengawalan rembesan insulin dan kini menjadi subjek kajian. Oleh kerana fungsi insulin dikaitkan dengan pengumpulan tenaga, rangsangan sistem saraf bersimpati (impuls dilakukan melalui gentiannya, menyebabkan peningkatan metabolisme) menghalang rembesan insulin, dan rangsangan sistem saraf parasympatetik (dengan kesan yang bertentangan) merangsang rembesan insulin. Irama harian rembesan insulin dikaitkan dengan ini.

Terapi ubat untuk diabetes jenis 2

Terapi ubat bagi pesakit diabetes mellitus (DM) jenis 2 termasuk:

  • a) penggunaan pelbagai ubat yang menjejaskan penurunan penyerapan karbohidrat dalam saluran gastrointestinal (acarbose, dsb.);
  • b) biguanides (metformin);
  • c) glitazones atau peka insulin (pioglitazone);
  • g) penggunaan dadah, secretagogues insulin: generasi sulfonylureas II: glyburide, glipizide, Gliclazide, gliquidone dan sulfonylurea dadah III generasi (glimepiride), dan ubat-ubatan, derivatif asid amino, - repaglinide dan nateglinide yang pengawal selia hiperglisemia setelah makan siang atau stimulator rembesan insulin bertindak pendek.

Dalam kes di mana tidak mungkin untuk mencapai pampasan kencing manis dengan ubat hipoglikemik oral (pesakit dengan diabetes jenis 2 dengan kecacatan diucapkan dalam sel-sel p pankreas), penggunaan terapi kombinasi disyorkan (terapi hypoglycemic oral + insulinlotherapy, lebih kerap dengan ubat purata tempoh tindakan pada waktu malam atau 2 kali sehari).

Ubat sulfonylurea adalah kumpulan utama ubat yang digunakan untuk mengubati diabetes jenis 2. Ubat-ubat ini tergolong dalam insulin secretagens, dan kesan hipoglikemik utama mereka dikaitkan dengan rangsangan pembentukan dan pembebasan insulin dari pulau pankreas. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, mekanisme tindakan penyediaan sulfo-nilurea terhadap rangsangan rembesan insulin oleh sel-sel pancreatic β telah diuraikan sepenuhnya. Ubat-ubatan ini terikat kepada reseptor yang sesuai di tempat membran (3-sel, mengubah aktiviti K-ATPase, menyumbang kepada penutupan saluran kalium (saluran yang bergantung kepada Cdt) dan meningkatkan nisbah tahap ATP / ADP dalam sitoplasma yang membawa kepada depolarisasi membran. gilirannya menggalakkan penemuan saluran Ca ^ + yang bergantung kepada voltan, peningkatan tahap kalsium sitosik dan rangsangan Ca ^ + - ketergantungan exositosis granul penyembunyian, sebagai hasilnya kandungan butiran rahsia dilepaskan di antara peringkat cecair sepenuh masa dan darah. Tahap terakhir rembesan insulin berada di bawah kawalan kinase protein yang bergantung kepada kalsium / calmodulin. Oleh itu, sasaran tindakan ubat sulfonilurea adalah saluran kalium sensitif ATP, yang terdiri daripada penerima sulfonilurea [protein dengan berat molekul 140 kDa (SUR )] dan protein tertentu - (KIR6.2).

Walau bagaimanapun, semua persediaan sulfonylureas generasi kedua mempunyai kelemahan tertentu yang lebih besar atau kurang, yang tidak membenarkan dalam semua kes untuk mencapai pampasan stabil kencing manis dan normalisasi metabolisme karbohidrat untuk masa yang lama dan selama sehari. Ini adalah kerana hakikat bahawa puncak tindakan mana-mana ubat sulfonylurea dan peningkatan hiperglikemia selepas penyerapan tidak bertepatan dalam masa. Ini mengetengahkan, dalam satu tangan, pengurangan kadar glukosa dalam darah untuk jangka masa yang panjang, dan pada masa yang sama, untuk perkembangan hipoglikemia yang bervariasi dalam beberapa jam selepas pengambilan makanan, terutamanya dalam kes yang tidak mencukupi atau melangkau makanan. Episod hipoglisemia adalah lebih biasa pada pesakit tua akibat daripada pelanggaran regimen ubat hipoglikemik akibat gangguan ingatan. Sebagai contoh, apabila mengambil gly-benclamide 2-3 kali, pesakit sering lupa sama ada mereka mengambil ubat pada waktu pagi. Untuk mengimbangi kemungkinan kekurangan ubat sebelum sarapan, pesakit mengambil dos dua kali sebelum makan malam, yang membawa kepada perkembangan hipoglikemia pada waktu malam.

Mengkaji mekanisme molekul tindakan ubat sulfonylurea membenarkan kami memperoleh data yang memberi kesan kepada proses interaksi pelbagai perangsang rembasan insulin dan menunjukkan bahawa sekumpulan rahsia insulin, walaupun kesan akhir yang serupa, ditunjukkan dalam peningkatan rembesan dan pembebasan insulin dari (3 sel, melakukan tindakan ini melalui penglibatan dalam proses yang sesuai dengan protein dan molekul isyarat yang berbeza.

Saluran kalium sensitif ATP adalah struktur utama yang berinteraksi dengan pelbagai rahsia insulin. Saluran kalium yang sensitif ATP adalah kompleks yang merangkumi protein reseptor sulfonilurea 1 dengan berat molekul 140,000 (SUR1) dan protein khusus - pembersih saluran potassium dalaman yang disebut atau subunit pemulihan KIR6.2. Pengekodan gen reseptor SUR1 diselaraskan pada kromosom 1 lpl 5.1 dan tergolong dalam keluarga protein kaset mengikat ATP (protein ABC), yang mempunyai 17 domain transmembran (TMD), di mana terdapat dua kawasan yang mengikat nukleotida - NBF-1 dan NBF-2, khususnya kompleks dengan Mg ^ + ADP / ATP. Saluran sensitif ATP adalah seperti dua protein, SUR1 dan KIR6.2, yang bersama-sama menyatukan. Lokus KIR6.2 terletak dalam gen SUR1, iaitu. pada kromosom 11 p 15.1 yang sama.

Oleh itu, saluran potassium sensitif ATP adalah "dibina-dibina" dari dua subunit yang berbeza: reseptor sulfonylurea, yang dimiliki oleh keluarga kaset yang mengikat ATP, dan subunit saluran kalium (CSBhs), membentuk liang dan subunit pengawalseliaan. Tiga isoforms dari reseptor sulfonylurea telah diklon: SUR1 - resin afiniti tinggi dan SUR2, SUR2B - reseptor rendah afiniti. Secara struktural, saluran kalium dalam tisu yang berbeza tidak sama dalam subunit konstituen. Oleh itu, dalam sel-sel p pankreas dan neuron sensitif glukosa hipotalamus, mereka terdiri daripada SUR1 / KIR6.2; dalam otot jantung, dari SUR2A / KIR6.2 dan dalam sel-sel otot licin vaskular, dari SUR2B / KIR6.1 (atau KIR6.2). Telah ditunjukkan bahawa kebolehan pelbagai ubat (glibenclamide, glipizide, tolbutamide, dan meglitinide) untuk menghalang saluran kalium (SUR1 / KIR6.2 dan SUR2B / KIR6.2) adalah 3-6 kali lebih tinggi daripada pertalian mereka untuk agregasi dengan reseptor-reseptor ini. Untuk menutup saluran kalium, perlu mengikat salah satu daripada empat tapak pengikat sulfonilurea pada "kompleks saluran", yang diwakili oleh struktur oktometrik (SUR / KIR6x) 4.

Kunci untuk memahami mekanisme tindakan pelbagai ubat sulfonylurea adalah penyelidikan, di mana ia menunjukkan bahawa yang terakhir dikombinasikan dengan bidang tertentu TMD. Oleh itu, glibenclamide dikomplekskan dengan tapak TMD 1-5, dan tolbutamide, dari 12-17 TMD, yang menunjukkan organisasi modular dan fungsional saluran potassium yang sensitif ATP. Glibenclamide akibat perubahan konformasi mengganggu interaksi antara NBF 1 dan SUR1 2 di kawasan TMD 12-17 dan terutamanya TMD 1-5. Ini seterusnya menyebabkan pergerakan kompleks TMD2KSH6.2, yang bersentuhan langsung dengan TMD 1-5 SUR1, untuk menyebabkan keadaan "saluran kalium tertutup". Mekanisme sedemikian memerlukan keutuhan terminal terminal amino KIR6.2. Oleh itu, pengikatan sulfonylurea kepada SUR1 pasti menyebabkan penurunan laten dalam kekuatan ikatan yang diperlukan antara SUR1 dan KIR6.2, yang diperlukan untuk KIR6.2 untuk kekal sekurang-kurangnya terbuka sebahagiannya.

Pembukaan dan penutupan saluran kalium sensitif ATP, dan, oleh itu, permulaan rembesan insulin dan penghambatannya disediakan oleh penyepaduan ATP dengan pelbagai subunit saluran kalium. Mengikat ATP ke domain terminal carboxy KIR6.2 menstabilkan pemisahan SUR1 dan KIR6.2, yang disebabkan oleh glibenclamide, dan mempromosikan penutupan saluran kalium. Integrasi ATP dengan NBF-1 dan Mg2 + ADP dengan NBF-2 pada SUR1 menyebabkan pembukaan saluran kalium.

Walaupun glibenclamide dan glimepiride mempunyai kesan merangsang pada rembesan insulin melalui penutupan saluran kalium sensitif ATP, mekanisme pengaruh ini mempunyai perbezaan tertentu. Telah ditetapkan bahawa dalam glimepiride persamaan kadar persatuan adalah 2.2-3 kali, dan kadar pemisahan adalah 8-10 kali lebih tinggi daripada glibenclamide. Data-data ini menunjukkan bahawa pertalian glimepiride kepada reseptor sulfonylurea adalah 2-3 kali lebih rendah daripada glibenclamide. Di samping itu, glibenclamide dikomplekskan dengan polipeptida reseptor yang mempunyai berat molekul 140 kDa, manakala glimepiride dengan polipeptida reseptor yang sama, tetapi mempunyai berat molekul 65 kDa, yang ditetapkan sebagai SURX. Kajian tambahan telah menunjukkan bahawa glibenclamide, sebagai tambahan kepada kompleks utama dengan polipeptida 140 kDa, juga khusus kompleks dengan protein dengan jisim molekul 40 dan 65 kDa, yang memungkinkan untuk mencadangkan bahawa glibenclamide juga dapat dikompleks dengan protein SURX, walaupun afiniti untuk kompleks seperti ia jauh lebih rendah daripada glimepiride. Semua di atas mencadangkan bahawa protein sasaran reseptor sulfonylurea untuk glibenclamide dan glimepiride adalah berbeza: untuk glibenclamide - SUR1, untuk glimepiride - SURX. Kedua-dua protein berinteraksi antara satu sama lain dan dikawal melalui pembukaan KIR6.2 dan menutup saluran kalium, dan dengan itu proses sintesis dan pembebasan insulin | 3 sel-sel pankreas.

Oleh kerana penggunaan ubat sulfonylurea untuk rawatan diabetes jenis 2, perbincangan mengenai kesan extrapancreatic (periferal) ubat sulfonylurea tidak berhenti. Selama bertahun-tahun, penyelidikan ke arah ini telah dijalankan di makmal yang diterajui oleh G.Muller. Mempelajari in vitro dan vivo kesan glimepiride, glipizide, glibenclamide dan gliclazide pada penurunan maksimum glukosa darah dan peningkatan minimum dalam rembesan insulin dalam masa 36 jam selepas mengambil ubat-ubatan ini, didapati bahawa glimepiride pada dos 90 μg / kg menyebabkan penurunan maksimum glukosa dalam darah dengan rembesan insulin yang minimum; Glipizid pada dosis 180 μg / kg mempunyai aktiviti pengurangan glukosa terendah dan menyebabkan peningkatan maksimum dalam rembesan insulin; glibenclamide pada dos 90 mcg / kg dan gliclazide pada dos 1.8 mg / kg adalah pertengahan antara dua petunjuk ekstrem. Kurva dinamik kepekatan insulin dan glukosa dalam darah apabila menggunakan ubat sulfonylureas ini hampir sama. Walau bagaimanapun, apabila menentukan nisbah (peningkatan min dalam tahap insulin plasma penurunan purata glukosa darah), angka-angka ini adalah tidak sama rata (glimepiride - 0.03; Gliclazide - 0.07; glipizide - 0.11 dan glibenclamide - 0.16). Perbezaan ini disebabkan oleh rembesan insulin yang rendah: dalam glimepiride, tahap insulin purata dalam plasma ialah 0.6 μED / ml, gliclazide, 1.3; untuk glipizide, 1.6 dan glybenclamide, 3.3 μED / ml (G.Muller, 2000). Kesan yang paling merangsang glimepiride pada rembesan insulin memberikan risiko hipoglikemia yang lebih rendah.

Hasil kajian menunjukkan bahawa ubat sulfonylurea mempunyai kesan sampingan kepada tahap keparahan yang berbeza-beza, tetapi kesan ini lebih jelas dalam glimepiride. Tindakan periferal glimepiride adalah disebabkan oleh pengaktifan pengaktifan GLUT-4 (kurang GLUT-2) dan peningkatan sintesis lemak dan glikogen dalam tisu adiposa dan otot. Dalam membran plasma adipocytes di bawah pengaruh glimepiride, jumlah GLUT-4 adalah 3-3.5 kali, dan insulin adalah 7-8 kali lebih tinggi. Di samping itu, glimepiride menyebabkan depotoriasi GLUT-4, yang merupakan syarat wajib untuk rangsangan enzim utama lipogenesis (gliserol-3-fosfat acyltransferase) dan glikogenesis (glycogen synthetase). Glimepiride, seperti glibenclamide, meningkatkan nisbah aktiviti sintetik glikogen kepada 45-5096 daripada kesan maksimum insulin. Pada masa yang sama, aktiviti gliserol-3-fosfat akiltransferase meningkat kepada 35-40% daripada kesan maksimum insulin. Glimepiride menghalang aktiviti protein kinase A dan lipolysis dengan mengaktifkan phosphodiesterase khusus.

Dadah yang paling berkesan daripada kumpulan ubat sulphonylurea adalah glibenclamide, yang diperkenalkan ke dalam amalan klinikal pada tahun 1969. Separuh hayat biologi adalah 5 jam, dan tindakan hypoglycemic berlangsung sehingga 24 jam. Metabolisme dadah berlaku terutamanya di hati dengan menjadi dua tidak aktif metabolit, satu daripadanya dikeluarkan di dalam air kencing, dan yang kedua diekskresikan melalui saluran gastrointestinal. Dos harian ialah 1.25-20 mg (maksimum dos harian - 20-25 mg), yang ditetapkan dalam 2, kurang kerap dalam 3 dos selama 30-60 minit sebelum makan. Glibenclamide mempunyai kesan hipoglikemik yang paling ketara di kalangan seluruh kumpulan ubat sulfonylurea, dan dalam hal ini, ia dianggap sebagai "standard emas". Di pasaran domestik, glibenclamide dibentangkan dalam tablet 5; 3.5; dan 1.75 mg. Selain itu, kedua-dua bentuk dos yang terakhir adalah bentuk mikronisasi, yang membolehkan, pada dos yang lebih rendah daripada ubat, untuk mengekalkan kepekatan terapeutiknya dalam darah, iaitu. dengan dos yang rendah dadah dapat mencapai kecekapan yang lebih tinggi dari tindakannya. Sekiranya bioavailabiliti glibenclamide dalam tablet 5 mg adalah 29-69%, maka bentuk mikronizednya - 100%. Glibenclamide (5 mg) adalah disyorkan untuk diambil 30-40 minit sebelum makan, dan bentuk micronizednya - 7-8 minit. Kesan maksimum glibenclamide mikronized hampir sepenuhnya bertepatan dengan hiperglikemia post-adsorption, oleh itu, pesakit yang menerima bentuk mikronisasi ubat cenderung mengalami keadaan hypoglycemic, dan jika mereka berkembang, mereka meneruskan bentuk yang ringan.

Glipizid digunakan untuk merawat diabetes jenis 2 sejak tahun 1971 dan, dengan kekuatan tindakan hypoglycemic, ia hampir sepadan dengan glibenclamide. Ia cepat dan sepenuhnya diserap dari saluran gastrousus. Separuh hayat biologi dalam plasma adalah 2-4 jam, kesan hipoglikemik berlangsung selama 6 hingga 12 jam, dan bentuk retardinya mempunyai tempoh tindakan 24 jam.

Bersama dengan ini, bentuk dos ubat yang diketahui (gliclazide dan glipizide) dengan tindakan yang berpanjangan diperolehi. Pemanjangan tindakan ubat-ubatan ini adalah disebabkan oleh penggunaan teknologi yang membolehkan melambatkan penyerapan ubat dari usus.

Gliclazide dicadangkan sebagai ubat hipoglisemik pada tahun 1970. Gliclazide juga merupakan ubat generasi kedua, dos hariannya adalah 30-120 mg (didapati dalam tablet 30 mg). Kajian kami menunjukkan bahawa pesakit dengan rawatan gliclazide menunjukkan penurunan yang ketara dalam pengagregatan platelet, peningkatan ketara dalam indeks pengasingan relatif, peningkatan dalam aktiviti heparin dan fibrinolitik, peningkatan toleransi terhadap heparin, yang membolehkan kita membicarakan kesan normal gliclazide pada keadaan berfungsi plat darah. Kecenderungan yang signifikan untuk meningkatkan fungsi agregasi eritrosit, serta penurunan kelikatan darah pada tekanan ricih rendah, telah diperhatikan. Faktor koagulasi plasma darah, fibrinolisis, petunjuk protein dan metabolisme lipid juga cenderung untuk menormalkan. Ia menstabilkan perjalanan mikroangiopati dan bahkan menyebabkan perkembangan terbalik dalam beberapa kes.

Glykvidon juga merupakan derivatif sulfonylurea, dan ia juga dirujuk sebagai ubat generasi kedua. Walau bagaimanapun, seperti gliclazide, mengikut ciri-cirinya, ia tidak sepenuhnya memiliki semua ciri yang digunakan untuk kumpulan ini. Ubat ini boleh didapati dalam tablet 30 mg, dan dos harian adalah 30-120 mg. Glycvidone berbeza dari kumpulan ubat ini dengan 95% ubat yang diambil secara lisan diekskresikan melalui saluran gastrointestinal dan hanya 5% melalui buah pinggang, sedangkan hampir 100% chlorpropamide dan 50% glibenclamide diekskresikan dalam air kencing. Kesan glukosa menurunkan glikosidon adalah lemah berbanding dengan ubat yang disenaraikan.

Di samping itu, untuk kepuasan para ahli endokrinologi pada separuh kedua tahun 90-an, glimepiride dicadangkan untuk rawatan kencing manis jenis 2. Ini adalah ubat sulfonylurea yang pertama, yang mempunyai kesan yang berpanjangan dan dos terapeutik yang rendah (1-4 mg sehari) berbanding dengan ubat sulfonylurea yang lain. Perbezaan ini membolehkan mengaitkan glimepiride kepada persediaan sulfonylurea generasi ketiga.

Glimepirid adalah ubat sulfonylurea yang pertama, yang mempunyai kesan yang berpanjangan dan dos terapeutik yang rendah (1-4 mg sehari) berbanding dengan ubat sulfonilurea yang lain. Perbezaan ini membenarkan ia dikaitkan dengan ubat sulfonylurea generasi ketiga (generasi). Separuh hayat glim-pirid lebih lama (lebih daripada 5 jam) daripada ubat lain dalam kumpulan ini, yang memastikan keberkesanan terapeutiknya pada siang hari. Ubat ini diberikan sekali sehari pada dos 1-4 mg, dos maksimum yang disyorkan ialah 6 mg. Glimepiride dimetabolisme sepenuhnya di hati untuk metabolik produk tidak aktif.

Selama bertahun-tahun, pelbagai syarikat farmaseutikal telah menjalankan penyelidikan mencari ubat baru yang menurunkan glukosa oral. Salah satu perkembangan sedemikian adalah sintesis bahan pengurangan saccharos oral baru - repaglinide, yang merupakan turunan benzoik. Repaglinide secara struktur merujuk kepada meglitinide, di mana sebahagian glibenclamide bukan sulphurea ada dan, seperti persiapan sulfa-urea, merangsang rembesan insulin oleh mekanisme yang dijelaskan untuk persediaan sulfonylurea.

Biguanides. Kumpulan kedua agen hipoglikemik oral termasuk biguanides, iaitu phenethylbiguanide (phenformin), N, N-dimethylbiguanide (metformin) dan L-butylbiguanide (buformin).

Perbezaan dalam struktur kimia ubat-ubatan ini tidak mempunyai kesan ke atas kesan farmakodinamik, menyebabkan hanya sedikit perbezaan dalam manifestasi aktiviti hipoglikemik masing-masing. Walau bagaimanapun, metformin tidak dimetabolismakan di dalam badan dan diekskresikan oleh buah pinggang tidak berubah, sedangkan phenformin hanya 50% dikeluarkan tidak berubah, dan selebihnya dimetabolisme di hati. Ubat-ubatan ini tidak mengubah rembesan insulin dan tidak memberi kesan kepada ketiadaannya. Dengan kehadiran insulin, biguanides meningkatkan penggunaan glukosa perifer, mengurangkan glukoneogenesis, meningkatkan penggunaan glukosa oleh usus, yang ditunjukkan oleh penurunan kadar glukosa dalam darah yang mengalir dari usus; serta mengurangkan tahap insulin serum yang tinggi pada pesakit yang mempunyai obesiti dan diabetes jenis 2. Penggunaan berpanjangan mereka mempunyai kesan positif terhadap metabolisme lipid (menurunkan kolesterol, trigliserida). Biguanides meningkatkan jumlah GLUT-4, yang ditunjukkan dalam pengangkutan glukosa yang lebih baik di seluruh membran sel. Kesan ini menerangkan kesan berpotensi mereka terhadap tindakan insulin. Tapak tindakan biguanides mungkin juga membran mitokondria. Dengan menekan glukoneogenesis, biguanides menggalakkan peningkatan dalam kandungan laktat, piruvat, alanin, iaitu. bahan yang merupakan prekursor glukosa dalam proses glukoneogenesis. Kerana kenyataan bahawa di bawah tindakan biguanides jumlah laktat yang meningkat melebihi pembentukan piruvat, ini dapat menjadi asas untuk perkembangan asidosis laktik (asidosis laktik).

Di Rusia, seperti di semua negara di dunia, hanya metformin digunakan daripada kumpulan biguanide. Separuh hayat metformin adalah 1.5-3 jam. Ubat ini boleh didapati dalam tablet 0.5 dan 0.85 g. Dosape terapeutik adalah 1-2 g sehari (sehingga maksimum 2.55-3 g sehari).

Kesan pengurangan gula metformin adalah disebabkan oleh beberapa mekanisme. Penurunan tahap glukosa dalam darah yang mengalir dari hati menunjukkan penurunan dalam kedua-dua kadar dan jumlah glukosa yang dihasilkan oleh hati, yang merupakan akibat daripada perencatan glukoneogenesis dengan menghalang pengoksidaan lipid. Di bawah pengaruh metformin, peningkatan penggunaan glukosa di pinggir disebabkan oleh pengaktifan mekanisme pasca reseptor tindakan insulin, khususnya, tyrosine kinase dan phosphotyrosine phosphatase. Di samping itu, kesan periferal tindakan metformin juga diantarkan oleh kesan spesifiknya pada sintesis dan pengangkut glukosa dalam sel. Penggunaan glukosa mukosa usus dinaikkan. Bilangan pengangkut glukosa (GLUT-1, GLUT-3 dan GLUT-4) meningkat di bawah pengaruh metformin dalam membran plasma kedua-dua adiposit dan monosit. Pengangkutan glukosa meningkat pada otot lutut endothelium dan vaskular, serta dalam otot jantung. Ini adalah kesan yang menjelaskan penurunan rintangan insulin pada pesakit dengan diabetes jenis 2 di bawah pengaruh metformin. Peningkatan sensitiviti insulin tidak disertai peningkatan rembesan oleh pankreas. Dalam kes ini, terhadap latar belakang penurunan rintangan insulin, tahap insulin basal dalam serum darah berkurangan. Dalam pesakit yang dirawat dengan metformin, terdapat pengurangan berat badan, berbeza dengan apa yang boleh berlaku dengan dos berlebihan ubat sulfonilurea dan insulin. Selain itu, penurunan berat badan berlaku terutamanya disebabkan oleh pengurangan tisu adipose. Di samping itu, metformin membantu mengurangkan lipid serum. Ini mengurangkan kepekatan jumlah kolesterol, trigliserida, lipoprotein ketumpatan rendah dan sangat rendah dan, mungkin, meningkatkan tahap lipoprotein ketumpatan tinggi, yang mempunyai kesan positif dalam perjalanan makroangiopati.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, telah ditubuhkan bahawa, di bawah pengaruh metformin, fibrinolysis meningkat, yang dikurangkan pada pesakit diabetes jenis 2 dan merupakan faktor tambahan untuk pembentukan trombus dan komplikasi vaskular diabetes. Mekanisme utama tindakan metformin terhadap peningkatan fibrinolisis adalah untuk mengurangkan tahap plasminogen activator inhibitor, yang berlaku pada pesakit dengan diabetes jenis 2, tanpa mengira dosnya. Selain mengurangkan aktiviti perencat inhibitor pengaktif plasminogen 1, metformin juga mengurangkan percambahan sel otot licin dalam dinding vaskular in vitro dan kadar aterogenesis pada haiwan.

Metformin tidak mengurangkan paras glukosa darah di bawah paras normalnya, oleh itu mengapa keadaan hypoglycemic tidak hadir dalam rawatan pesakit diabetes dengan ubat ini.

Telah dinyatakan di atas bahawa ubat sulfonylurea merangsang rembesan insulin, dan metformin menggalakkan penggunaan glukosa oleh tisu periferi, iaitu. ubat, mempengaruhi pelbagai mekanisme, menggalakkan pampasan terbaik diabetes. Terapi gabungan dengan ubat sulfonylurea dan metformin telah digunakan untuk masa yang lama dan dengan kesan yang baik. Oleh itu, sesetengah firma telah menguasai pengeluaran ubat tindakan gabungan.

Inhibitor Alpha-glucosidase (acarbose) adalah kumpulan ketiga ubat hypoglycemic oral yang digunakan secara meluas untuk mengubati diabetes dalam tempoh 8-10 tahun yang lalu untuk mengurangkan penyerapan karbohidrat dari usus dan kesan utama yang berkaitan dengan perencatan aktiviti enzim yang terlibat dalam pencernaan karbohidrat. Ia diketahui bahawa karbohidrat dalam makanan, lebih daripada 60% daripadanya kanji, pertama kali dihidrolisiskan dalam saluran gastrointestinal oleh enzim tertentu (glikosidase: beta-glucuronidase, beta-glucosaminidase, alpha-glucosidase, dll) dan kemudian hancur menjadi monosakarida. Yang terakhir diserap melalui mukosa usus dan memasuki peredaran pusat. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahawa sebagai tambahan kepada tindakan utama, perencatan glucosidases, perencat alfa-glukosidase meningkatkan penggunaan periferi glukosa dengan meningkatkan ekspresi gen GLUT-4. Ubat ini diterima dengan baik oleh pesakit dan boleh digunakan untuk merawat pesakit diabetes jenis 2 dalam hal ini apabila tidak mungkin untuk mencapai kompensasi metabolisme karbohidrat hanya pada diet dan tenaga fisik yang memadai.

Dos biasa acarbose adalah dari 50 mg sehari dengan peningkatan secara beransur-ansur hingga 50 mg 3 kali sehari, dan kemudian ke 100 mg 3 kali sehari. Dalam kes ini, adalah mungkin untuk mengelakkan fenomena yang tidak diingini sebagai ketidakselesaan di saluran gastrousus, kembung, dan najis longgar. Dadah mesti diambil dengan makanan pertama (dengan makanan). Dengan monoterapi acarbose, hipoglisemia tidak hadir.

Potentiators (atau sensitizers) tindakan insulin meningkatkan sensitiviti tisu periferi kepada insulin. Ubat-ubatan kumpulan ini termasuk glitazones atau thiazolidinediones - pioglitazone dan rosigditazone.

Ejen hypoglycemic oral

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Ubat hipoglisemik atau antidiabetik adalah ubat yang menurunkan glukosa darah dan digunakan untuk merawat kencing manis.

Bersama dengan insulin, persiapan yang sesuai hanya untuk kegunaan parenteral, terdapat sebatian sintetik yang mempunyai kesan hipoglikemik dan berkesan apabila diambil secara lisan. Ubat-ubatan ini mempunyai penggunaan utama dalam jenis diabetes mellitus 2.

Ejen hypoglycemic (hypoglycemic) dikelaskan mengikut mekanisme utama tindakan hipoglikemik:

Dadah yang meningkatkan rembesan insulin:

- derivatif sulfonylurea (glibenclamide, glisidon, gliclazide, glimepiride, glipizide, chlorpropamide);

- meglitinides (nateglinide, repaglinide).

Dadah, terutamanya meningkatkan sensitiviti tisu periferal kepada insulin (sensitizer):

- biguanides (buformin, metformin, phenformin);

- thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone, cyglitazone, englitazone, troglitazone).

Dadah yang mengganggu penyerapan karbohidrat dalam usus:

- inhibitor alfa-glukosidase (acarbose, miglitol).

Sifat hipoglikemik derivatif sulfonylurea ditemui secara kebetulan. Keupayaan sebatian kumpulan ini untuk mempunyai kesan hipoglikemik ditemui pada tahun 1950-an, apabila pengurangan glukosa darah diperhatikan pada pesakit yang menerima persediaan sulfanilamide antibakteria untuk rawatan penyakit berjangkit. Dalam hal ini, pencarian itu bermula untuk derivatif sulfonamide dengan kesan hypoglycemic yang jelas dan sintesis derivatif sulfonylurea pertama, yang boleh digunakan untuk rawatan diabetes mellitus, telah dijalankan. Ubat pertama adalah karbutamida (Jerman, 1955) dan tolbutamide (Amerika Syarikat, 1956). Pada masa yang sama, derivatif sulfonylurea ini mula digunakan dalam amalan klinikal. Dalam 60-70an XX abad. Persiapan Sulfonylurea generasi II muncul. Wakil pertama ubat sulfonylurea generasi kedua - glibenclamide - mula digunakan untuk rawatan kencing manis pada tahun 1969, pada tahun 1970 mula menggunakan glibornurid, sejak 1972 - glipizide. Hampir serentak, gliclazide dan glikvidon muncul.

Pada tahun 1997, repaglinide (sekumpulan meglitinides) dibenarkan untuk rawatan kencing manis.

Sejarah penerapan biguanides bermula pada Abad Pertengahan, ketika tumbuhan Galega officinalis (lili Perancis) digunakan untuk merawat kencing manis. Pada permulaan abad ke-19, alkaloid galegin (isoamyleneguanidine) telah diasingkan dari tumbuhan ini, tetapi dalam bentuk tulennya ternyata sangat toksik. Pada tahun 1918-1920 Dadah pertama - derivatif guanidine - biguanides telah dibangunkan. Selepas itu, disebabkan penemuan insulin, percubaan untuk merawat diabetes mellitus dengan biguanides memudar ke latar belakang. Biguanides (phenformin, buformin, metformin) diperkenalkan ke dalam amalan klinikal hanya pada tahun 1957-1958. selepas derivatif sulfonylurea generasi pertama. Ubat pertama kumpulan ini adalah phenformin (disebabkan oleh kesan sampingan yang jelas - perkembangan asidosis laktik - tidak digunakan). Buformin, yang mempunyai kesan hipoglikemik yang agak lemah dan kemungkinan bahaya asidosis laktik, juga telah dihentikan. Pada masa ini, hanya metformin digunakan daripada kumpulan biguanide.

Thiazolidinediones (glitazones) juga memasuki amalan klinikal pada tahun 1997. Troglitazone adalah ubat pertama yang diluluskan untuk digunakan sebagai ejen hipoglikemik, tetapi pada tahun 2000 penggunaannya dilarang kerana hepatotoksisiti yang tinggi. Sehingga kini, dua ubat digunakan dalam kumpulan ini - pioglitazone dan rosiglitazone.

Tindakan derivatif sulfonylurea yang dikaitkan terutamanya dengan rangsangan sel beta pankreas, disertai dengan mobilisasi dan peningkatan pengeluaran insulin endogen. Prasyarat utamanya untuk manifestasi kesannya ialah kehadiran sel beta berfungsi secara aktif dalam pankreas. Pada membran sel beta, derivatif sulfonylurea terikat kepada reseptor spesifik yang dikaitkan dengan saluran potassium yang bergantung kepada ATP. Gen reseptor sulfonylurea diklonkan. Reseptor sulfonylurea bertingkat tinggi (SUR-1) klasik didapati protein dengan berat molekul 177 kDa. Tidak seperti derivatif sulfonylurea lain, glimepiride mengikat protein lain yang dikaitkan dengan saluran potassium yang bergantung kepada ATP dan mempunyai berat molekul 65 kDa (SUR-X). Di samping itu, saluran K 6.2 mengandungi subunit intramembrane Kir 6.2 (protein dengan jisim molekul sebanyak 43 kDa), yang bertanggungjawab untuk pengangkutan ion kalium. Adalah dipercayai bahawa sebagai hasil daripada interaksi ini, "penutupan" saluran kalium sel beta berlaku. Meningkatkan kepekatan ion K + di dalam sel menyumbang kepada depolarisasi membran, pembukaan saluran Ca 2+ yang berpotensi bergantung, dan peningkatan kandungan kalsium intraselular. Hasilnya adalah pelepasan insulin dari sel beta.

Dengan rawatan jangka panjang dengan derivatif sulfonylurea, kesan stimulasi awal mereka terhadap rembesan insulin hilang. Hal ini dikira disebabkan penurunan jumlah reseptor pada sel beta. Selepas rehat dalam rawatan, reaksi sel beta untuk mengambil ubat dalam kumpulan ini dipulihkan.

Sesetengah ubat sulfonylurea juga mempunyai kesan pankreas tambahan. Kesan extrapancreatic tidak mempunyai banyak kesan klinikal, ini termasuk peningkatan sensitiviti tisu bergantung kepada insulin kepada insulin endogen dan penurunan pembentukan glukosa dalam hati. Mekanisme pembangunan kesan ini disebabkan oleh fakta bahawa ubat-ubatan ini (terutama glimepiride) meningkatkan jumlah reseptor sensitif insulin pada sel sasaran, meningkatkan interaksi reseptor insulin, memulihkan transduksi isyarat selepas penerima.

Di samping itu, terdapat bukti bahawa derivatif sulfonylurea merangsang pembebasan somatostatin dan dengan itu menghalang rembesan glukagon.

Saya generasi: tolbutamide, carbutamide, tolazamide, acetohexamide, chlorpropamide.

Generasi II: glibenclamide, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliclazide, glipizid.

Generasi III: glimepiride.

Pada masa ini, di Rusia, saya penjanaan sulfonylurea generasi praktikal tidak digunakan.

Perbezaan utama antara ubat generasi kedua dan derivatif sulfonylurea generasi pertama adalah aktiviti mereka yang lebih besar (50-100 kali), yang membolehkan mereka digunakan dalam dos yang lebih rendah dan, dengan itu, mengurangkan kemungkinan kesan sampingan. Wakil individu derivatif hipoglikemik sulfonylurea generasi pertama dan kedua berbeza dalam aktiviti dan toleransi. Oleh itu, dos harian ubat generasi pertama - tolbutamide dan chlorpropamide - 2 dan 0.75 g, masing-masing; dan persediaan generasi II - glibenclamide - 0.02 g; glycvidone - 0.06-0.12 g Persediaan generasi kedua biasanya lebih baik diterima oleh pesakit.

Ubat sulfonylurea mempunyai keterukan dan tempoh tindakan yang berbeza, yang menentukan pilihan ubat untuk pelantikan. Kesan hipoglikemik yang paling ketara bagi semua derivatif sulfonylurea mempunyai glibenclamide. Ia digunakan sebagai rujukan untuk menilai kesan hipoglikemik dadah yang baru disintesis. Kesan hipoglikemik kuat glibenclamide disebabkan oleh fakta bahawa ia mempunyai pertalian tertinggi untuk saluran potassium yang bergantung kepada ATP sel beta pankreas. Pada masa ini, glibenclamide dihasilkan dalam bentuk bentuk dos tradisional dan dalam bentuk bentuk mikronisasi - bentuk glibenclamide khas yang dihancurkan, yang memberikan profil farmakokinetik dan farmakodinamik optimum kerana penyerapan cepat dan lengkap (bioavailabiliti kira-kira 100%) dan membenarkan penggunaan dos yang lebih kecil.

Gliclazide adalah ejen hypoglycemic oral yang paling kerap diberikan selepas glibenclamide. Selain fakta bahawa gliclazide mempunyai kesan hipoglikemik, ia meningkatkan parameter hematologi, sifat rheologi darah, dan mempunyai kesan positif pada sistem hemostasis dan mikrosirkulasi; mencegah perkembangan mikrovasculitis, termasuk luka retina; menghalang agregasi platelet, dengan ketara meningkatkan indeks pengasingan relatif, meningkatkan aktiviti heparin dan fibrinolitik, meningkatkan toleransi terhadap heparin, dan juga mempamerkan sifat antioksidan.

Glikvidon adalah ubat yang boleh diresepkan kepada pesakit yang mempunyai masalah renal renal yang agak teruk, kerana hanya 5% metabolit yang dikeluarkan melalui buah pinggang, selebihnya (95%) melalui usus.

Glipizid, mempunyai kesan yang jelas, adalah minima dari segi tindak balas hipoglikemik, kerana ia tidak terkumpul dan tidak mempunyai metabolit aktif.

Ubat antidiabetik oral adalah ubat utama untuk rawatan diabetes mellitus jenis 2 (tidak bergantung kepada insulin) dan biasanya ditetapkan kepada pesakit berusia lebih 35 tahun tanpa ketoacidosis, kekurangan nutrisi, komplikasi atau penyakit bersamaan yang memerlukan terapi insulin segera.

Ubat sulfonylurea tidak disyorkan untuk pesakit yang, dengan diet yang betul, mempunyai keperluan insulin harian lebih daripada 40 U. Mereka juga tidak diberikan kepada pesakit dengan bentuk kencing manis yang teruk (dengan kekurangan sel beta), dengan sejarah ketosis atau koma diabetik, dengan hiperglikemia melebihi 13.9 mmol / l (250 mg%) pada perut kosong dan glukosuria yang tinggi di latar belakang terapi diet.

Pemindahan ke rawatan dengan pesakit sulfonylurea dengan diabetes mellitus yang terapi insulin adalah mungkin jika gangguan metabolisme karbohidrat diberi pampasan pada dos insulin kurang daripada 40 U / hari. Dengan dos insulin sehingga 10 IU / hari, anda boleh segera beralih ke rawatan dengan sulfonylureas.

Penggunaan berpanjangan derivatif sulfonylurea dapat menyebabkan perkembangan rintangan, yang dapat diatasi melalui terapi kombinasi dengan persiapan insulin. Dalam diabetes jenis 1, kombinasi persediaan insulin dengan sulfonylureas adalah mungkin untuk mengurangkan keperluan insulin setiap hari dan meningkatkan perjalanan penyakit, termasuk melambatkan perkembangan retinopati, yang sedikit sebanyak dikaitkan dengan sulfonylureas aktiviti angioproteguoe (terutamanya II generasi). Walau bagaimanapun, terdapat tanda-tanda kemungkinan kesan aterogenik mereka.

Di samping itu, derivatif sulfonylurea digabungkan dengan insulin (kombinasi ini dianggap sesuai jika keadaan pesakit tidak bertambah dengan pelantikan lebih daripada 100 IU insulin sehari), kadang-kadang mereka digabungkan dengan biguanides dan acarbose.

Apabila menggunakan sulfonamide ubat hipoglisemik perlu dipertimbangkan bahawa sulphonamides antibakteria, anticoagulants tidak langsung, Phenylbutazone, salisilat, ethionamide, tetracyclines, chloramphenicol, cyclophosphamide menghalang metabolisme dan meningkatkan kecekapan (mungkin hipoglisemia). Apabila digabungkan derivatif sulfonylurea dengan diuretik thiazide (. Hydrochlorothiazide, dan lain-lain) dan CCB (. Nifedipine, diltiazem, dan lain-lain) dalam dos yang tinggi berlaku percanggahan - thiazides menghalang kesan derivatif sulfonylurea kerana pembukaan saluran kalium, dan CCL mengganggu aliran ion kalsium dalam sel-sel beta pankreas kelenjar.

Derivatif sulfonylurea meningkatkan kesan dan tidak bertoleransi alkohol, mungkin disebabkan pengoksidaan tertunda asetaldehid. Reaksi seperti antabus mungkin.

Semua ubat hypoglycemic sulfonamide dianjurkan untuk diambil 1 jam sebelum makan, yang menyumbang kepada penurunan yang lebih ketara dalam glikemia postprandial (selepas makan). Sekiranya manifestasi fenomena gejala yang teruk, adalah disyorkan untuk memohon ubat ini selepas makan.

kesan yang tidak diingini derivatif sulfonylurea, selain daripada hipoglisemia adalah gangguan suram (termasuk loya, muntah-muntah, cirit-birit), penyakit kuning kolestatik, berat badan, leukopenia balik, thrombocytopenia, agranulocytosis, anemia aplastik dan hemolitik, reaksi alahan (termasuk gatal-gatal, eritema, dermatitis).

Penggunaan sulfonilurea semasa kehamilan tidak disyorkan, kerana kebanyakan mereka tergolong dalam kelas C oleh FDA (Pentadbiran Makanan dan Dadah, Amerika Syarikat), sebaliknya mereka ditetapkan terapi insulin.

Pesakit warga tua tidak disyorkan menggunakan ubat-ubatan lama (glibenclamide) kerana peningkatan risiko hipoglikemia. Pada usia ini, lebih baik menggunakan derivatif jangka pendek - gliclazide, glykvidon.

Meglitinides - Pengawal selia prandial (repaglinide, nateglinide).

Repaglinide adalah terbitan asid benzoik. Walaupun terdapat perbezaan struktur kimia dari derivatif sulfonylurea, ia juga menghalang saluran kalium yang bergantung kepada ATP dalam membran sel-sel beta berfungsi aktif dari alat pankreas, menyebabkan depolarisasi mereka dan pembukaan saluran kalsium, dengan itu mendorong peningkatan insulin. Tindak balas insulinotropik terhadap pengambilan makanan berkembang dalam masa 30 minit selepas permohonan dan disertai oleh penurunan kadar glukosa darah semasa tempoh makan (kepekatan insulin tidak meningkat antara makanan). Seperti terbitan sulfonylurea, kesan sampingan utama adalah hipoglikemia. Dengan berhati-hati, repaglinide diberikan kepada pesakit dengan kekurangan hati dan / atau buah pinggang.

Nateglinide adalah derivatif D-phenylalanine. Tidak seperti ejen hypoglycemic oral lain, kesan nateglinide pada rembesan insulin lebih cepat, tetapi kurang berterusan. Nateglinide digunakan terutamanya untuk mengurangkan hiperglikemia postprandial dalam diabetes jenis 2.

Biguanides, yang mula digunakan untuk rawatan diabetes mellitus jenis 2 pada 70-an abad ke-20, tidak merangsang rembesan insulin oleh sel beta pankreas. Tindakan mereka terutama ditentukan oleh penindasan glukoneogenesis di hati (termasuk glikogenolisis) dan peningkatan penggunaan glukosa oleh tisu periferi. Mereka juga menghalang ketidakaktifan insulin dan meningkatkan pengikatannya kepada reseptor insulin (ini meningkatkan penyerapan glukosa dan metabolismenya).

Biguanides (tidak seperti derivatif sulfonylurea) tidak mengurangkan tahap glukosa darah pada orang yang sihat dan pada pesakit dengan diabetes jenis 2 selepas satu malam yang pantas, tetapi dengan ketara menghadkan peningkatan selepas makan tanpa menyebabkan hipoglikemia.

Biguanides hypoglycemic - metformin dan lain-lain - juga digunakan untuk diabetes mellitus jenis 2. Di samping tindakan menurunkan gula, biguanides dengan penggunaan jangka panjang mempunyai kesan positif ke metabolisme lipid. Dadah dalam kumpulan ini menghalang lipogenesis (proses di mana glukosa dan bahan-bahan lain ditukar di dalam badan untuk asid lemak), mengaktifkan lipolisis (proses pencernaan lipid, terutama yang terkandung dalam trigliserida lemak kepada asid lemak konstituen mereka dengan lipase enzim), mengurangkan selera makan, menggalakkan berat badan. Dalam sesetengah kes, penggunaannya disertai oleh pengurangan kandungan trigliserida, kolesterol dan LDL (ditentukan pada perut kosong) dalam serum darah. Diabetes mellitus jenis 2, gangguan metabolisme karbohidrat digabungkan dengan perubahan yang ketara dalam metabolisme lipid. Oleh itu, 85-90% pesakit diabetes mellitus jenis 2 mempunyai peningkatan berat badan. Oleh itu, dengan kombinasi jenis kelebihan berat badan dan diabetes mellitus jenis 2, ubat yang menormalkan metabolisma lipid ditunjukkan.

Petunjuk untuk preskripsi biguanide adalah diabetes mellitus jenis 2 (terutamanya dalam kes-kes yang melibatkan obesiti) dengan ketidakstabilan terapi diet, serta dengan tidak berkesan ubat sulfonylurea.

Dalam ketiadaan insulin, kesan biguanides tidak muncul.

Biguanides boleh digunakan dalam kombinasi dengan insulin di hadapan rintangan kepadanya. Gabungan ubat-ubatan ini dengan derivatif sulfonamide ditunjukkan dalam kes di mana kedua tidak memberikan pembetulan lengkap gangguan metabolik. Biguanides boleh menyebabkan perkembangan asidosis laktik (asidosis laktik), yang mengehadkan penggunaan ubat-ubatan dalam kumpulan ini.

Biguanides boleh digunakan dalam kombinasi dengan insulin di hadapan rintangan kepadanya. Gabungan ubat-ubatan ini dengan derivatif sulfonamide ditunjukkan dalam kes di mana kedua tidak memberikan pembetulan lengkap gangguan metabolik. Biguanides boleh menyebabkan perkembangan asidosis laktik (asidosis laktik), yang mengehadkan penggunaan ubat tertentu dalam kumpulan ini.

Biguanides contraindicated di hadapan asidosis dan kecenderungan dengannya (mencetuskan dan menguatkan pengumpulan lactate) di bawah keadaan yang melibatkan hipoksia (termasuk kegagalan jantung dan pernafasan, fasa akut infarksi miokardium, kekurangan serebrovaskular akut, anemia), dan lain-lain.

Kesan-kesan sampingan Biguanides lebih kerap diperhatikan daripada sulfonylureas (20% vs 4%), terutamanya ini kesan sampingan dari saluran gastrousus :. A rasa logam dalam mulut, pencernaan yg terganggu dan lain-lain Tidak seperti sulfonylureas, hipoglisemia apabila memohon Biguanides (mis metformin a) berlaku sangat jarang.

Asidosis laktik, yang kadang-kadang muncul apabila mengambil metformin, dianggap sebagai komplikasi yang serius, jadi metformin tidak boleh ditetapkan untuk kegagalan buah pinggang dan keadaan yang terdedah kepada perkembangannya - fungsi buah pinggang yang merosakkan dan / atau hati, kegagalan jantung, dan patologi paru-paru.

Biguanides tidak boleh diberikan secara serentak dengan cimetidine, kerana mereka bersaing antara satu sama lain dalam proses rembesan tubular di buah pinggang, yang boleh mengakibatkan cumulation of biguanides, di samping itu, cimetidine mengurangkan biotransformasi biguanides dalam hati.

Gabungan glibenclamide (derivatif sulfonylurea generasi kedua) dan metformin (biguanide) secara optimum menggabungkan sifat-sifatnya, membolehkan anda mencapai kesan hypoglycemic yang dikehendaki dengan dos yang lebih rendah setiap ubat dan mengurangkan risiko kesan sampingan.

Sejak tahun 1997, amalan klinikal termasuk thiazolidinediones (glitazones), Struktur kimia yang berdasarkan pada cincin thiazolidine. Kumpulan baru agen antidiabetik ini termasuk pioglitazone dan rosiglitazone. Dadah kumpulan ini meningkatkan sensitiviti tisu sasaran (otot, tisu adipose, hati) kepada insulin, sintesis lipid yang lebih rendah dalam sel-sel otot dan lemak. Thiazolidinediones adalah agonis reseptor PPARγ selektif (penerima reseptor-gamma peroxisome proliferator). Pada manusia, reseptor ini terdapat dalam "tisu sasaran" yang penting untuk tindakan insulin: dalam tisu adipose, otot rangka, dan hati. Reseptor nuklear PPARγ mengawal transkripsi gen yang bertanggungjawab insulin yang terlibat dalam kawalan pengeluaran, pengangkutan dan penggunaan glukosa. Di samping itu, gen peka PPARγ terlibat dalam metabolisme asid lemak.

Agar thiazolidinediones mempunyai kesannya, kehadiran insulin diperlukan. Ubat-ubatan ini mengurangkan ketahanan insulin pada tisu dan hati periferal, meningkatkan penggunaan glukosa bergantung kepada insulin dan mengurangkan pelepasan glukosa dari hati; mengurangkan tahap trigliserida purata, meningkatkan kepekatan HDL dan kolesterol; mencegah hiperglikemia pada perut kosong dan selepas makan, serta glikosilasi hemoglobin.

Inhibitor Alpha glucosidase (acarbose, miglitol) menghalang pecahan poli-dan oligosakarida, mengurangkan pembentukan dan penyerapan glukosa dalam usus dan dengan itu mencegah perkembangan hiperglikemia postprandial. Karbohidrat yang tidak berubah yang diambil dengan makanan memasuki bahagian bawah usus kecil dan besar, sementara penyerapan monosakarida dipanjangkan hingga 3-4 jam. Tidak seperti ejen hipoglikemik sulfonamide, mereka tidak meningkatkan pelepasan insulin dan oleh itu, tidak menyebabkan hipoglikemia.

Peranan penting dalam kesan positif acarbose pada metabolisme glukosa kepunyaan glucagon-like peptide-1 (GLP-1), yang disintesis dalam usus (tidak seperti glukagon disintesis oleh sel pankreas) dan dilepaskan ke dalam aliran darah sebagai tindak balas kepada pengambilan makanan.

Terapi acarbose jangka panjang telah terbukti disertai oleh pengurangan ketara dalam risiko perkembangan komplikasi jantung sifat aterosklerotik. Inhibitor Alpha-glucosidase digunakan sebagai monoterapi atau bersamaan dengan agen hipoglikemik mulut lain. Dos awal adalah 25-50 mg sebaik sebelum makan atau semasa makan, dan kemudiannya secara beransur-ansur meningkat (dos harian maksimum 600 mg).

Petunjuk untuk pelantikan alpha-glucosidase inhibitors adalah diabetes mellitus jenis 2 dengan ketidakstabilan terapi pemakanan (yang kursusnya mestilah sekurang-kurangnya 6 bulan), serta diabetes mellitus jenis 1 (sebagai sebahagian daripada terapi kombinasi).

Persiapan kumpulan ini boleh menyebabkan fenomena dyspeptik yang disebabkan oleh pencernaan dan penyerapan karbohidrat yang terganggu, yang dimetabolisme dalam usus besar untuk membentuk asid lemak, karbon dioksida dan hidrogen. Oleh itu, pelantikan perencat alfa-glucosidase memerlukan pematuhan ketat kepada diet dengan kandungan terhad karbohidrat kompleks, termasuk sukrosa.

Acarbose boleh digabungkan dengan ejen antidiabetik lain. Neomycin dan Kolestiramin meningkatkan kesan acarbose, sambil meningkatkan kekerapan dan keterukan kesan sampingan dari saluran gastrousus. Apabila digabungkan dengan antacid, adsorben dan enzim yang memperbaiki proses pencernaan, keberkesanan acarbose menurun.

Oleh itu, kumpulan agen hipoglikemik termasuk beberapa ubat yang berkesan. Mereka mempunyai mekanisme tindakan yang berbeza, berbeza dengan parameter farmakokinetik dan farmakodinamik. Pengetahuan tentang ciri-ciri ini membolehkan doktor membuat terapi pilihan yang paling individu dan tepat.

Ametov A.S. Peraturan rembesan insulin pada jenis normal dan diabetes mellitus 2: peranan incretins // BC - T. 14.- № 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Kesan dua praktikal acarbose - alpha-glucosidase inhibitor // Farmateka.- 2004.- № 5, ms.39-43.

Farmakologi Asas dan Klinikal / Ed. B.G. Katstsunga- 1998.- T.2.- ms 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Peranan dan tempat Avandia dalam pencegahan diabetes mellitus jenis 2 // BC. 2006.- T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Rawatan diabetes mellitus jenis 2 // BC - 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tablet untuk rawatan diabetes mellitus jenis 2 / BC - 2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Farmakologi klinikal oleh Goodman dan Gilman / Jumlah keseluruhan. ed. A.G. Gilman, ed. J. Hardman dan L. Limberd. Per. dari bahasa Inggeris.- M.: Praktika, 2006.- ms 1305-1310.

Mashkovsky MD Ubat: dalam 2 t. - 14 ed.- M.: Novaya Volna, 2000.- t. 2.- P. 17-25.

Mashkovsky MD Dadah abad XX. - 1998.- ms 72, 73.

Mikhailov I.B. Buku panduan doktor mengenai farmakologi klinikal: panduan untuk doktor. - SPb.: Foliant, 2001.- ms 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformin adalah satu-satunya biguanide dengan pelbagai tindakan yang disyorkan oleh IDF sebagai ubat baris pertama pilihan // BC. - 2006.- T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Pharmacotherapy rasional penyakit sistem endokrin dan metabolisme: Tangan. untuk pengamal / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova dan lain-lain; di bawah jumlah ed. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006.- ms 40-59.- (Rasionalisasi farmasi: Ser. Panduan untuk pengamal;

Daftar Produk Perubatan Pesakit Radar Rusia / Ed. G.L. Vyshkovskogo.- M.: 2005. - Vol. 5.- ms 72-76.

Farmakologi dengan rumusan: Buku teks untuk sekolah dan kolej perubatan / farmaseutikal / Ed. V.M. Vinogradov. 4 ed., Corr..- SPb: SpecLit., 2006.- ms 693-697.

Garis panduan Persekutuan untuk penggunaan dadah (sistem formulary) / Ed. A.G. Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VII.- M.: ECHO, 2006.- ms 360-365.

Kharkevich D.A. Farmakologi: Buku Teks.- 7th. ed., pererab. dan tambahan..- M.: Geotar-Med, 2002.- ms 433-443.