2.5.2.2. Sulfa ubat

  • Produk

Sulfonamides - agen antimikrobial, derivatif amida sulfanilic acid (streptocid putih). Penemuan mereka mengesahkan ramalan P. Erlich tentang kemungkinan pemusnahan selektif mikroorganisma dengan bahan sitotoksik tindakan resorptif. Dadah pertama kumpulan ini, prontosyl (streptocide merah), menghalang kematian tikus. dijangkiti dengan dos sepuluh kali mematikan streptokokus hemolitik.

Berdasarkan molekul sulfanilamide pada separuh kedua 30-an, banyak sebatian lain telah disintesis (norsulfazole, etazol, sulfazin, sulfacyl, dan sebagainya). Penampilan antibiotik telah mengurangkan minat dalam sulfonamides, namun, mereka tidak kehilangan signifikansi klinikal, yang kini bertindak panjang (sulfapyridazine, sulfene, dan lain-lain) dan terutama ubat gabungan (co-trimoxazole dan analognya, termasuk trimethoprim di samping sulfanilamide) digunakan secara meluas. Persiapan mempunyai spektrum tindakan antimikrob yang luas (bakteria gram-positif dan gram-negatif, klamidia, beberapa protozoa - agen penyebab malaria dan toksoplasmosis, kulat patogenik - actinomycetes, dll.).

Sulfonamides dibahagikan kepada kumpulan berikut:

2. Persiapan yang sepenuhnya diserap dalam saluran pencernaan, tetapi perlahan-lahan dikeluarkan oleh buah pinggang (bertindak panjang): sulfamethoxypyridazine (sulfapiridazine), sulfamonometoksin, sulfadimethoxine, sulfalene.

Kumpulan pertama dan kedua, yang diserap dengan baik dalam saluran gastrousus, digunakan untuk merawat jangkitan sistemik; ketiga - untuk merawat penyakit usus (ubat tidak diserap dan bertindak dalam lumen saluran pencernaan); Keempat adalah topikal, dan kelima (persediaan gabungan dengan trimethoprim) adalah berkesan untuk jangkitan saluran nafas dan saluran kencing, penyakit gastrointestinal.

Mekanisme tindakan. Sulfonamides menyebabkan bacteriostasis. Mereka adalah antagonis pesaing daripada para-aminobenzoic acid (PABA), yang diperlukan untuk mikroorganisma untuk mensintesis asid folik: yang terakhir dalam bentuk koenzim (dihydrofolic, tetrahydrofolic acids) mengambil bahagian dalam pembentukan asas purine dan pyrimidine yang menjamin pertumbuhan dan perkembangan mikroorganisma. Sulfonamides adalah sama dalam struktur kimia kepada PABA dan oleh itu ditangkap oleh sel mikrobial dan bukannya PABA. Akibatnya, sintesis asid folik dihentikan. Sel-sel manusia tidak dapat mensintesis asid folik (ia berasal dari makanan), yang menerangkan selektiviti ubat-ubatan antimikrob ini. Sulfonamides tidak menjejaskan bakteria itu sendiri membentuk PABK. Di hadapan nanah, darah, produk pemusnahan tisu yang mengandungi sejumlah besar PABK, ubat tidak berkesan. Dadah, yang disebabkan oleh bentuk biotransformasi PABK (novocaine, dikain), adalah antagonis sulfonamides.

Ubat gabungan: co-trimoxazole (Bactrim, Biseptol), sulfat, yang termasuk, selain sulfanilamide (sulfamethoxazole, sulfamonometoxin), adalah trimetoprim, adalah agen antibakteria yang sangat aktif. Trimethoprim, menghalang reduktase asid dihydrofolic, menghalang peralihannya menjadi asid tetrahidrofolic aktif. Oleh itu, dengan pengenalan gabungan ubat sulfanilamide menghalang bukan sahaja sintesis asid folik, tetapi juga transformasinya menjadi koenzyme aktif (tetrahydrofolate). Ubat-ubatan ini mempunyai aktiviti bakteria terhadap bakteria gram-positif dan gram-negatif.

Laluan utama pentadbiran sulfonamides adalah melalui mulut. Di dalam usus kecil, mereka cepat dan sepenuhnya diserap (kecuali ubat bermasalah - phthalazole, phtazine, salazosulfanilamidy, yang ditetapkan untuk jangkitan usus), dalam darah mengikat protein plasma, kemudian, secara beransur-ansur dikeluarkan dari ikatan, mula menunjukkan kesan antimikrobial, aktiviti antimikrobial pecahan Hampir semua sulfonamides dapat melalui halangan tisu, termasuk hepatohepatic, hematoencephalic, dan plasenta. Di dalam hati, mereka biotransform; sebahagiannya diekskresikan ke dalam hempedu (terutama bertindak panjang, oleh itu berjaya digunakan untuk jangkitan saluran empedu.

Laluan utama untuk biotransformasi sulfonamides adalah acetylation. Metabolit acetylated kehilangan aktiviti antibakteria mereka, tidak larut, boleh membentuk kristal dalam persekitaran asid urin, yang merosakkan atau menghalang kanal buah ginjal. Apabila jangkitan saluran kencing menetapkan sulfonamides, rendah asetilasi dan dikeluarkan dengan air kencing dalam bentuk bebas (urosulfan, etazol).

Satu lagi laluan biotransformasi adalah glucuronidation. Dadah kebanyakan bertindak (sulfadimethoxine, sulfalene) kehilangan aktiviti mereka dengan mengikat asid glucuronic. Glukuronida terbentuk adalah larut (tidak ada bahaya crystalluria).

Walau bagaimanapun, pelantikan mereka pada usia awal adalah sangat berbahaya, kerana ketidakupayaan fungsi glucuronyltransferase (pemangkin glucuronidation) membawa kepada pengumpulan sulfanilamide dalam darah dan mabuk. Sulfonamides dan produk biotransformatin mereka dikumuhkan terutamanya dengan air kencing. Apabila perkumuhan penyakit ginjal melambatkan - kesan toksik mungkin berlaku.

Walaupun terpilihnya tindakan, ubat sulfa menghasilkan banyak komplikasi: reaksi alergi, kerosakan pada organ parenchymal (ginjal, hati), sistem saraf, darah dan organ pembentuk darah. Komplikasi yang kerap adalah crystalluria akibat penghabluran sulfonamides dan metabolit asetilasi mereka di ginjal, ureter, dan pundi kencing. Apabila dicetuskan, ia membentuk pasir, batu, menjengkelkan tisu buah pinggang, menyumbat saluran kencing dan mengakibatkan kolik buah pinggang. Untuk profilaksis menetapkan minuman yang banyak, mengurangkan keasidan air kencing (untuk alkalinisasi air kencing menetapkan citrates atau natrium bikarbonat). Penggunaan kombinasi yang terdiri daripada 2-3 sulfanilamides sangat berkesan (kebarangkalian kristaluria berkurang dengan faktor 2-3).

Komplikasi darah ditunjukkan oleh sianosis, methemoglobinemia, anemia hemolitik, leukopenia, agranulositosis.

Sianosis berkembang akibat blokade anhidrif karbonat erythrocyte, yang menjadikannya sukar untuk melepaskan hemoglobin karbon dioksida dan oksigenat. Penghambatan aktiviti peroksidase dan catalase menyumbang kepada pengumpulan peroksida dalam erythrocytes dan pengoksidaan seterusnya besi hemoglobin (methemoglobin). Sel darah merah yang mengandungi sulfaemoglobin kehilangan kestabilan osmotik dan dilepaskan (anemia hemolitik).

Dalam sumsum tulang, di bawah pengaruh sulfonamides, kerosakan pada sel pembentuk darah dapat dilihat, yang menyebabkan perkembangan agranulocytosis, anemia aplastik.

Pembentukan unsur-unsur sel darah berlaku dengan pengambilan mandatori asid folik, yang diterima oleh tubuh daripada makanan, atau sebagai produk sisa flora mikrobiotik saprophytic usus: sulfonamides dengan penggunaan yang lama menghalang mikroorganisme saprophytik usus, dan jika terdapat asupan folik yang tidak mencukupi dengan makanan, maka anemia aplastik mungkin berlaku.

Kejadian leukopenia adalah disebabkan sekatan enzim yang mengandungi zink, yang terdapat dalam jumlah besar dalam leukosit. Kesan toksik sulfonamida langsung pada leukosit, sebagai derivatif aniline, juga penting.

Kesan sulfonamides pada sistem saraf pusat ditunjukkan dalam bentuk pening, sakit kepala, reaksi perlahan, kemurungan. Kerosakan kepada sistem saraf periferi dalam bentuk neuritis, polneuritis (hipovitaminosis B1, pelanggaran asetilasi choline).

Sulfonamides, terutamanya bactrim, tidak boleh diresepkan kepada wanita hamil, kerana ubat ini mempunyai kesan teratogenik dan menimbulkan risiko untuk perkembangan intrauterin janin. Wanita kejururawatan tidak harus mengambil sulfonamides, kerana mereka dikumuhkan dalam susu.

Walaupun nilai sulfonamides untuk amalan klinikal baru-baru ini berkurangan disebabkan oleh banyaknya jenis strain tahan, ubat gabungan masih digunakan secara meluas: aktiviti antibakteria yang tinggi, rintangan perlahan-lahan berkembang, dan peratusan yang rendah. Mereka digunakan dalam jangkitan kencing dan usus, penyakit pernafasan (bronkitis, otitis, sinusitis), co-trimoxazole ditetapkan untuk orang yang mempunyai AIDS dengan pneumocystis pneumonia, yang merupakan penyebab utama kematian pesakit tersebut.

Apabila digunakan secara topikal, seseorang mesti ingat; bahawa ubat bertindak hanya dalam luka yang bersih, kerana kehadiran nanah, tisu nekrotik, darah mengandungi sejumlah besar PABA, yang menghalang aktiviti antibakteria sulfonamides. Oleh itu, adalah perlu untuk pretreat luka, bilas dengan hidrogen peroksida dan antiseptik lain, dan kemudian memohon dadah. Di samping itu, sulfonamides menghalang pembentukan granulasi, jadi semasa penyembuhan luka mereka mesti diganti dengan cara tempatan yang lain.

Sulfonamides: mekanisme antimikrob

Published: 05/02/2015
Kata kunci: sulfonamides, ubat, klasifikasi, tindakan antimikrob.

Ejen antibakteria chemotherapeutic spektrum luas pertama adalah sulfonamides. Diperkenalkan ke dalam amalan seawal 30-an abad ke-20, kumpulan ejen antimikroba ini terbukti sangat berkesan, dan walaupun dalam 70-an dan 80-an kepentingan dalam sulfonamides lemah sedikit, hari ini mereka sekali lagi memperoleh kepentingan yang sewajarnya.

Secara kimia, kumpulan ubat ini berasal dari sulfanilamide (amida sulfanilic acid). Penciptaan sulfonamides yang paling berkesan, tahan lama dan kurang toksik adalah berdasarkan penggantian atom hidrogen dalam kumpulan amide (-N'H₂). Kehadiran kumpulan amino bebas (-N4H₂) dalam kedudukannya adalah wajib untuk tindakan antimikroba. Dalam hal ini, penggantian atom hidrogen dalam N4 digunakan sangat jarang. Ini dibenarkan hanya jika radikal di dalam badan dipisahkan dan kumpulan amino dibebaskan.

Pelbagai tindakan antimikrob sulfonamida agak luas dan termasuk patogen penyakit berjangkit berikut:

Bakteria: cocci patogen (gram-positif dan gram-negatif); E. coli; patogen disentri (shigella); kolera vibrio; patogen kren gas (clostridia); patogen anthrax; agen penyebab difteri; agen penyebab pneumonia catarrhal. Chlamydia: patogen trachoma; agen penyebab ornithosis; agen penyebab lymphogranulomatosis inguinal. Actinomycetes (kulat). Yang paling mudah: Toxoplasma; Plasmodia malaria.

Mekanisme tindakan sulfonamides

Satu ciri utama sulfonamides persamaan kimia mereka kepada asid para-aminobenzoic (PABA), yang dikenali sebagai perlu bagi prokariot sintesis purin dan pyrimidine asas - komponen struktur asid nukleik (DNA dan RNA). Dalam prokariot, PABA dimasukkan dalam struktur asid dihydrofolic (DGPC), yang disintesis oleh banyak mikroorganisma. persamaan kimia yang ketara asid aminobenzoic dan sulfonamides membolehkan yang kedua dengan PABA bersaing untuk mengikat dengan substrat, mengganggu metabolisme mikroorganisma.

Oleh itu, asas mekanisme tindakan sulfonamides adalah prinsip antagonisme yang kompetitif, yang boleh diwakili seperti berikut:

disebabkan oleh sulfonamides persamaan struktur ditangkap sel mikrob bukannya PABA ➞ melanggar kitar semula PABA dan kompetitif menghalang digidropteroatsintetazy enzim ➞ pelanggaran sintesis DGFK ➞ mengurangkan pembentukan asid tetrahydrofolic (asid tetrahydrofolic) ➞ gangguan sintesis biasa purines dan pyrimidines ➞ perencatan sintesis asid nukleik (DNA dan RNA) ➞ perencatan pertumbuhan dan pembiakan mikroorganisma (kesan bacteriostatic).

Sulfonamides mempunyai selektiviti antimikrob yang tinggi. Ini adalah kerana sel-sel eukariot tidak mengandungi digidropteroatsintetazy (substrat untuk tindakan sulfonamides) dan menggunakan asid sedia folik. Yang terakhir memasuki tubuh manusia dengan makanan dalam bentuk vitamin atau disintesis oleh usus mikroflora normal.

Supphanilamides untuk tindakan resorptive

Kepentingan praktikal yang hebat adalah sulfonamides untuk tindakan resorptive. Walaupun banyak kumpulan ubat ini, perbezaan utama sulfonamides untuk tindakan resorptive terletak pada ciri-ciri farmakokinetik mereka, yang dicerminkan dalam klasifikasi mereka:

Sulfonamida bertindak pendek
(Ditadbir 4-6 kali sehari, t½ sulfanilamide (streptocid); sulfadimidine (sulfadimezin); sulfathiazole (norsulfazol); sulfaetidol (etazol); sulfakarbamid (urosulfan); sulfazoksazol sulfonamide tempoh purata.
(ditetapkan 3-4 kali sehari, t2 = 10-24h): sulfadiazine (sulfazin); sulfamethoxazole; sulfamoxal. Sulfonamida bertindak panjang
(melantik 1-2 kali sehari, t½ = 24-48 h): sulfapyridazin; sulfamonometoksin; sulfadimethoxine. Super Long Sulfanilamides
(melantik 1 kali sehari, t½> 48 jam): sulfamethoxypyrazine (sulfalene); sulfadoxin.

Tempoh tindakan sulfonamida ini ditentukan oleh kemampuan mereka untuk mengikat protein plasma, kadar metabolisme dan perkumuhan. Biotransformasi sulfonamida berlaku di dalam hati dan terdiri daripada melampirkan sebatian endogen molekul rendah kepada kumpulan amino di posisi keempat (-N⁴H₂). Senyawa yang terhasil tidak mendapat aktiviti antibakteria, kerana keterkaitan kimia dengan asam para-aminobenzoik hilang.

Satu ciri khas sulfonamides bertindak pendek dan purata tempoh tindakan adalah penambahan molekul asidat asetat oleh asetilasi sulfonamida N4. Derivatif menyebabkan acetylated daripada sulfonamides (acetates) adalah asid lemah dan mudah larut dalam plasma darah (seperti darah disebabkan oleh sedikit alkali pH berada dalam keadaan yang terion). Walau bagaimanapun, masuk ke air kencing utama, yang adalah berasid, derivatif acetylated daripada sulfonamides adalah bukan terion, kurang larut dalam air dan bentuk kristal (crystalluria) mendakan. kristal Droprate dalam buah pinggang boleh dikurangkan dengan pentadbiran dalam jumlah yang besar cecair, terutamanya alkali (seperti persekitaran berasid nikmat hujan ke dalam sulfonamides dan derivatif acetylated mereka mendakan).

Tahap aksilasi ubat yang berbeza berbeza. Oleh itu, supfakarbamid cepat dikumuhkan oleh buah pinggang, atsetiliruegsya kurang, mewujudkan kepekatan antimikrob yang tinggi dalam air kencing, dengan pengaruh negatif kepada fungsi buah pinggang mempunyai hampir tidak ada, yang menentukan petunjuk kepada permohonan - jangkitan saluran kencing (pyelitis, pyelonephritis, hydronephrosis, cystitis ).

Sulfanilamides tindakan lama dan superlong dikaitkan dengan asid glucuronic, iaitu, mereka menjalani tindak balas glucuronidation. Laluan biotransformasi sulfonamida ini tidak menjejaskan kumpulan amino dalam kedudukan posisi terbalik (-N4H₂), yang kekal bebas. Akibatnya, glucuronide sulfonamides mengekalkan aktiviti antibakteria mereka dan berkesan dalam rawatan penyakit berjangkit saluran kencing. Adalah penting bahawa glukuronida yang terbentuk adalah larut dan tidak mendakan dalam air kencing. Oleh itu, untuk sulfonamides jangka panjang dan tahan lama, crystalluria tidak tipikal.

Walau bagaimanapun, dalam proses biotransformation, kumpulan ubat ini mengurangkan rizab asid glucuronik yang diperlukan untuk metabolisme kedua-dua senyawa eksogen dan endogen. Khususnya, asid glucuronic adalah komponen metabolisme bilirubin yang diperlukan, dan kekurangannya boleh menyebabkan penyakit kuning. Oleh itu, sulfonamides tindakan yang berpanjangan dan superlong dikontraindikasikan pada kanak-kanak dan orang dengan penyakit hati. Kesan sampingan lain sulfonamides termasuk tindak balas alahan (gatal-gatal, ruam), leukopenia. sulfonamides pelantikan contraindicated dalam penyakit yang teruk organ pembentuk darah, penyakit alahan, hipersensitiviti kepada sulfonamide dadah, kehamilan (mungkin kesan teratogenik).

Sumber:
1. Kuliah di farmakologi untuk pendidikan perubatan dan farmasi yang lebih tinggi / V.M. Bryukhanov, Ya.F. Zverev, V.V. Lampatov, A.Yu. Zharikov, A.S. Talalaeva - Barnaul: Publishing House Spektr, 2014.
2. Farmakologi dengan perumusan / Gayevy MD, Petrov V.I., Gaevaya L.M., Davydov A.S., - Moscow: ICC March, 2007.

Sulfonamides - senarai ubat, petunjuk penggunaan, alahan

Sulfanilamides mula digunakan untuk memerangi penyakit berjangkit sebelum penicillin antibiotik pertama. Dengan mengubahsuai sebatian asal, banyak derivatif diperolehi, yang kebanyakannya telah kehilangan kepentingannya disebabkan oleh rintangan mikroorganisma yang maju.

Walau bagaimanapun, persediaan moden kumpulan sulfonamide digunakan secara meluas untuk rawatan pelbagai jangkitan, terutamanya jenis gabungan Biseptol, krim luaran dan salap atau ubat mata Albucid. Banyak ubat yang digunakan sebelum ini untuk rawatan penyakit manusia kini relevan dengan amalan veterinar.

Adakah antibiotik sulfanilamides atau tidak?

Ya, sulfonamides adalah kumpulan antibiotik yang berasingan, walaupun pada mulanya, selepas penciptaan penisilin, mereka tidak termasuk dalam klasifikasi. Untuk sekian lama, hanya sebatian semula jadi atau separuh sintetik dianggap "nyata", dan sulfanilamide pertama yang disintesis daripada tar arang batu dan derivatifnya tidak. Tetapi kemudian keadaan berubah.

Hari ini sulfonamides adalah kumpulan besar antibiotik bacteriostatic yang aktif terhadap pelbagai patogen berjangkit dan keradangan. Sebelum ini, antibiotik-sulfonamida sering digunakan dalam bidang perubatan yang berbeza. Tetapi dari masa ke masa, kebanyakan mereka telah kehilangan kepentingannya akibat mutasi dan rintangan bakteria, dan untuk tujuan terapeutik, sekarang lebih sering gabungan cara digunakan.

Klasifikasi Sulfonamide

Perlu diperhatikan bahawa ubat sulfa telah ditemui dan mula digunakan untuk tujuan perubatan lebih awal daripada penisilin. Kesan terapeutik beberapa pewarna perindustrian (khususnya, prontosyl atau "streptocide merah") telah diturunkan oleh ahli bakiologi Jerman Gerhard Domagk pada tahun 1934. Terima kasih kepada sebatian ini, aktif menentang streptococci, dia menyembuhkan anaknya sendiri, dan pada tahun 1939 menjadi pemenang Hadiah Nobel.

Hakikat bahawa kesan bacteriostatic bukanlah bahagian mewarna molekul prontosil, tetapi aminobenzenesulfamide (juga dikenali sebagai "streptocide putih" dan bahan yang paling mudah dalam kumpulan sulfonamide) ditemui pada tahun 1935. Ia melalui pengubahsuaiannya bahawa semua ubat lain kelas kemudian disintesis yang digunakan secara meluas dalam perubatan dan perubatan veterinar. Mempunyai spektrum yang sama dengan tindakan antimikrobial, mereka berbeza dalam parameter farmakokinetik.

Sesetengah ubat cepat diserap dan diedarkan, yang lain diserap lebih lama. Terdapat perbezaan dan tempoh penghapusan dari badan, yang mana jenis sulfonamida berikut dibezakan:

  • Berlaku pendek, separuh hayat yang kurang daripada 10 jam (streptotsid, sulfadimidin).
  • Tempoh purata, yang T 1 /2 10-24 jam - sulfadiazine, sulfamethoxazole.
  • Long-acting (T separuh hayat dari 1 hingga 2 hari) - sulfadimetoksin, sulfamonometoksin.
  • Super long - sulfadoxin, sulfamethoxypyridazine, sulfalene - yang dipaparkan lebih lama daripada 48 jam.

Klasifikasi ini digunakan untuk ubat oral, namun ada sulfanilamides yang tidak terserap dari saluran gastrointestinal (phthalylsulfathiazole, sulfaguanidine), dan juga sulfadiazine perak yang dimaksudkan secara eksklusif untuk kegunaan topikal.

Mekanisme tindakan sulfonamides

Sulfonamides adalah AMP kelas pertama untuk penggunaan yang meluas. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, penggunaan sulfonamides dalam amalan klinikal telah menurun dengan ketara kerana mereka lebih rendah dalam aktiviti antibiotik moden dan sangat toksik. Ketara adalah fakta bahawa disebabkan oleh penggunaan sulfonamide jangka panjang, kebanyakan mikroorganisma telah membangunkan daya tahan terhadapnya.

Mekanisme tindakan

Sulfonamides mempunyai kesan bacteriostatic. Sebagai analog kimia PABA, mereka secara kompetitif menghalang enzim bakteria yang bertanggungjawab untuk sintesis asid dihydrofolic, prekursor asid folik, yang merupakan faktor yang paling penting dalam aktiviti mikroorganisma. Di dalam persekitaran yang mengandungi sejumlah besar PABA, seperti produk penguraian nanah atau tisu, kesan antimikrob sulfonamida sangat lemah.

Sesetengah persiapan sulfonamide topikal mengandungi perak (sulfadiazine perak, sulfatiazol perak). Sebagai akibat daripada penceraian, ion perak perlahan-lahan dilepaskan, menghasilkan kesan bakterisida (kerana mengikat DNA), yang tidak bergantung kepada kepekatan PABA di tapak permohonan. Oleh itu, kesan ubat-ubatan ini dipelihara di hadapan tisu nanah dan nekrotik.

Spektrum aktiviti

Sulfonamides pada mulanya aktif menentang pelbagai jenis gram-positif (S.aureus, S.pneumoniae, dan lain-lain) dan bakteria gram-negatif (gonococci, meningococci, H.influenzae, E.coli, Proteus spp., Salmonella, Shigella, dan lain-lain). Di samping itu, mereka bertindak atas klamidia, nokardii, pneumocystis, actinomycetes, Plasmodium malaria, Toxoplasma.

Pada masa ini, banyak strain staphylococci, streptococci, pneumococci, gonococci, meningokokus, Enterobacteriaceae dicirikan oleh tahap yang tinggi rintangan diperolehi. Enterococci, Pseudomonas aeruginosa dan kebanyakan anaerobes secara semula jadi tahan.

Persediaan yang mengandungi perak, aktif terhadap pelbagai patogen jangkitan luka - Staphylococcus spp, P.aeruginosa, E.coli, Proteus spp, Klebsiella spp, kulat Candida....

Farmakokinetik

Sulfonamides diserap dengan baik dalam saluran penghadaman (70-100%). Kepekatan darah yang lebih tinggi diperhatikan apabila menggunakan dadah pendek (sulfadimidine, dan sebagainya) dan jangka masa sederhana (sulfadiazine, sulfamethoxazole). Sulfonamides jangka panjang (sulfadimethoxin, dan lain-lain) dan tindakan jangka panjang (sulfalene, sulfadoxine) dikaitkan dengan protein plasma darah ke tahap yang lebih tinggi.

Mereka diedarkan secara meluas dalam tisu dan cecair badan, termasuk cairan pleura, cecair peritoneal dan sinovial, exudate telinga tengah, kelembapan kebuk, tisu saluran urogenital. Sulfadiazine dan sulfadimethoxine melalui BBB, mencapai 32-65% dan kepekatan serum 14-30% dalam CSF, masing-masing. Keluarkan plasenta dan masukkan susu ibu.

Metabolized di hati, terutamanya oleh asetilasi, dengan pembentukan mikrobiologi tidak aktif, tetapi metabolit toksik. Dieksperimen oleh buah pinggang kira-kira separuh tidak berubah, dengan perkumuhan air kencing alkali meningkat; Jumlah kecil dikeluarkan dalam hempedu. Dalam kekurangan buah pinggang, pengumpulan sulfonamides dan metabolit mereka dalam tubuh adalah mungkin, yang membawa kepada perkembangan kesan toksik.

Dalam aplikasi tempatan sulfonamides yang mengandungi perak, kepekatan tempatan yang tinggi bahan-bahan aktif dicipta. Penyerapan sistemik melalui permukaan kerosakan (luka, membakar) kulit sulfonamide boleh mencapai 10%, perak - 1%.

Reaksi yang tidak diingini

Ubat sistemik

Reaksi alahan: demam, ruam kulit, gatal-gatal, sindrom Stevens-Johnson dan Lyell (lebih kerap dengan penggunaan sulfonamides yang lama dan tahan lama).

Reaksi hematologi: leukopenia, agranulositosis, anemia hipoplasia, trombositopenia, pansitopenia.

Hati: hepatitis, distrofi toksik.

CNS: sakit kepala, pening, kelesuan, kekeliruan, kekecewaan, euforia, halusinasi, kemurungan.

Saluran gastrousus: sakit perut, anoreksia, loya, muntah, cirit-birit, kolitis pseudomembranous.

Buah pinggang: crystalluria, hematuria, nefritis interstitial, nekrosis tiub. Crystalluria sering disebabkan oleh sulfanilamides yang tidak larut (sulfadiazine, sulfadimethoxin, sulfalene).

Kelenjar tiroid: disfungsi, goiter.

Lain-lain: photosensitivity (peningkatan kepekaan kulit kepada cahaya matahari).

Persediaan tempatan

Reaksi tempatan: pembakaran, gatal-gatal, sakit di tapak permohonan (biasanya jangka pendek).

Reaksi sistemik: tindak balas alahan, ruam, pembilasan kulit, rhinitis, bronkospasme; leukopenia (dengan penggunaan berpanjangan pada permukaan besar).

Petunjuk

Ubat sistemik

Toxoplasmosis (biasanya sulfadiazin dalam kombinasi dengan pyrimethamine).

Malaria disebabkan oleh P.falciparum yang tahan klorofin (dalam kombinasi dengan pyrimethamine).

Persediaan tempatan

Contraindications

Reaksi alergi terhadap ubat sulfa, furosemide, diuretik tiazida, inhibitor karbonat anhidrase dan derivatif sulfonylurea.

Ia tidak boleh digunakan pada kanak-kanak sehingga 2 bulan. Pengecualian adalah toxoplasmosis kongenital, di mana sulfonamides digunakan untuk sebab-sebab kesihatan.

Fungsi hati yang luar biasa yang teruk.

Amaran

Alahan. Ia adalah salib kepada semua ubat sulfa. Memandangkan persamaan struktur kimia, sulfonamides tidak boleh digunakan pada pesakit alah kepada furosemide, diuretik thiazide, perencat anhydrase karbonik dan derivatif sulfonylurea.

Kehamilan Oleh kerana sulfonamides melalui plasenta, dan dalam kajian haiwan telah menunjukkan kesan buruk pada janin, penggunaan semasa kehamilan tidak disyorkan.

Menyusu. Sulfonamides menembusi susu ibu dan boleh menyebabkan penyakit kuning nuklear pada bayi yang disusui, serta anemia hemolitik pada kanak-kanak dengan kekurangan glukosa-6-fosfat dehidrogenase.

Pediatrik Sulfonamides bersaing dengan bilirubin untuk mengikat protein plasma, meningkatkan risiko membakar jaundis nuklear pada bayi baru lahir. Di samping itu, kerana sistem enzim hati tidak dibentuk sepenuhnya dalam kepekatan sulfanilamide bebas yang baru lahir, peningkatan risiko penyakit kuning nuklear. Oleh itu, sulfonamides dikontraindikasikan pada kanak-kanak sehingga 2 bulan. Pengecualian adalah toxoplasmosis kongenital, di mana sulfonamides digunakan untuk sebab-sebab kesihatan.

Geriatrik Di kalangan orang tua terdapat peningkatan risiko kesan sampingan yang teruk kulit, penindasan darah, Thrombocytopenic Purpura (kedua terutamanya dalam kombinasi dengan diuretik thiazide). Memerlukan kawalan ketat. Sekiranya mungkin, elakkan pelantikan sulfonamides kepada pesakit lebih 65 tahun.

Fungsi buah pinggang terjejas. Melambatkan ekskresi buah pinggang membawa kepada pengumpulan sulfonamides dan metabolit mereka dalam tubuh, yang secara ketara meningkatkan risiko tindakan toksik. Khususnya, tindak balas nefrotoxic dapat meningkatkan perkembangan nefritis interstitial dan nekrosis tubulus buah pinggang. Oleh itu, sulfonamides tidak boleh digunakan dalam kegagalan buah pinggang.

Disfungsi hati. Melambatkan metabolisme sulfonamida dengan peningkatan risiko tindakan toksik. Kemungkinan perkembangan distrofi hati toksik. Sulfonamides dikontraindikasikan dalam patologi hepatik yang teruk.

Perubahan patologi dalam darah. Risiko tindak balas buruk hematologi meningkat.

Kekurangan glukosa-6-fosfat dehidrogenase. Risiko tinggi anemia hemolitik.

Porphyria. Mungkin perkembangan serangan porphyria akut.

Permohonan tempatan. Dengan penggunaan atau aplikasi yang berpanjangan pada permukaan besar kulit, adalah perlu untuk mengawal fungsi buah pinggang, hati dan gambar darah periferal.

Interaksi dadah

Sulfonamides dapat meningkatkan kesan dan / atau kesan toksik antikoagulan tidak langsung (derivatif coumarin atau indiv), anticonvulsant (derivatif hidantoin), agen antidiabetic mulut dan methotrexate disebabkan oleh perpindahan mereka dari sambungan dengan protein dan / atau kelemahan metabolisme mereka.

Dengan penggunaan serentak dengan ubat-ubatan lain yang menyebabkan kemurungan sum-sum tulang, hemolisis, kesan hepatotoksik, risiko kesan toksik dapat meningkat.

Apabila digabungkan dengan sulfonamides, kesan kontraseptif yang mengandungi estrogen boleh menjadi lemah dan kekerapan pendarahan rahim boleh meningkat.

Dengan penggunaan siklosporine secara serentak dapat meningkatkan metabolismenya, disertai penurunan konsentrasi dan keberkesanan serum. Pada masa yang sama, risiko tindakan nefrotoxic meningkat.

Ia tidak disyorkan untuk menggunakan sulfonamides dan methenamine secara bersamaan (hexamine) kerana peningkatan risiko kristal dalam tindak balas asid air kencing.

Phenylbutazone (butadion), salicylates, dan indomethacin dapat menggantikan sulfonamides dari persatuan mereka dengan protein plasma, meningkatkan kepekatan mereka dalam darah.

Maklumat Pesakit

Ubat Sulfonamide perlu diambil pada perut kosong dengan segelas air penuh; Jumlah cecair yang dimakan (sebaik-baiknya minuman beralkali) sepatutnya mencukupi untuk mengekalkan diuresis pada tahap sekurang-kurangnya 1.2 liter sehari untuk orang dewasa. Apabila digunakan secara topikal, banyak minuman juga diperlukan.

Perhatikan cara pelantikan semasa keseluruhan rawatan, jangan melangkaui dos dan bawa ia pada selang masa yang tetap. Jika anda terlepas dos, bawa secepat mungkin; Jangan ambil jika sudah hampir masanya mengambil dos seterusnya; jangan menggandakan dos.

Jangan terdedah kepada cahaya matahari langsung dan elakkan radiasi ultraviolet.

Berhati-hati jika berlaku pening.

Gunakan berhati-hati apabila menggunakan sikat gigi, flora gigi dan ubat gigi; menunda pembedahan pergigian.

Rujuk doktor jika pembaikan tidak berlaku dalam beberapa hari atau gejala baru muncul.

Co-trimoxazole

Gabungan ubat antimikrobial, yang terdiri daripada 5 bahagian sulfamethoxazole (iaitu sulfanilamide tempoh purata) dan 1 bahagian trimethoprim. Apabila ia diwujudkan, ia dikira atas kesan sinergistik komponen. Walau bagaimanapun, ternyata apabila menggabungkan trimethoprim dengan sulfamethoxazole pada nisbah 1: 5, sinergi hanya boleh dicapai secara in vitro, manakala dalam penggunaan klinikal ia tidak dapat dilihat sendiri. Menurut konsep moden, aktiviti co-trimoxazole ditentukan terutamanya oleh kehadiran trimethoprim. Komponen Sulfanilamide hanya penting dalam radang paru-paru, toksoplasmosis dan nokardiosis pneumokokus, dan dalam kebanyakan keadaan klinikal, kehadirannya menentukan risiko tindak balas negatif ciri sulfanilamida.

Mekanisme tindakan

Sulfametoksazol secara kompetitif menggantikan PABA dan menghalang pembentukan asid dihydrofolic. Trimethoprim, pada gilirannya, menghalang tahap seterusnya metabolisme asid folik, mengganggu pembentukan asid tetrahidrofolic. Co-trimoxazole mempunyai kesan bakteria.

Spektrum aktiviti

Co-trimoxazole aktif terhadap banyak mikroorganisma aerobik gram-positif dan gram-negatif. Staphylococci adalah sensitif (termasuk beberapa strain methicillin-resistant), pneumococci, beberapa strain streptokokus. Daripada cocci gram-negatif, meningococci dan M.catarrhalis adalah yang paling sensitif.

Co-trimoxazole bertindak pada pelbagai enterobakteria, seperti E. coli, banyak spesies Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Salmonella, Shigella, dan lain-lain. S.maltophilia, Nocardia dan Pneumocysts.

Menurut kajian yang dilakukan pada tahun 1998-2000, di Rusia lebih daripada 60% strain S.pneumoniae, kira-kira 30% daripada E.coli dan H.influenzae, kira-kira 100% dari Shigella tahan terhadap co-trimoxazole.

Enterococci, Pseudomonas aeruginosa, banyak gonococci dan anaerobes mempunyai rintangan semula jadi.

Farmakokinetik

Selepas pengambilan diserap dengan baik dalam saluran penghadaman. Bioavailabiliti - 90-100%. Kepekatan plasma maksimum dicapai dalam 2-4 jam. Ia menembusi BBB, terutama semasa keradangan membran. Komponen co-trimoxazole (trimethoprim dan sulfamethoxazole) terikat kepada protein plasma sebanyak 45% dan 60%, masing-masing. Sebahagiannya dimetabolisme oleh hati, diekskisikan terutamanya oleh buah pinggang dalam bentuk tidak berubah, dalam jumlah yang kecil - dengan hempedu. Purata separuh hayat kedua-dua komponen adalah kira-kira 10 jam. Sekiranya kegagalan buah pinggang, pengumpulan mereka dalam tubuh adalah mungkin.

Reaksi yang tidak diingini

Saluran gastrousus: sakit perut, mual, muntah, cirit-birit, kolitis pseudomembranous.

Reaksi alahan: ruam, sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell.

Reaksi hematologi: neutropenia, trombositopenia, anemia, methemoglobinemia.

Hati: hepatitis kolestatik.

CNS: sakit kepala, gangguan mental, meningitis aseptik (yang terakhir terutama pada pesakit dengan kolagenosis).

Buah pinggang: crystalluria, hematuria, nefritis interstitial, nekrosis tubular renal.

Gangguan metabolik: goiter, disfungsi tiroid, hypoglycemia, hiperkalemia.

Reaksi tempatan: trombophlebitis (dengan / dalam pengenalan).

Petunjuk

Jangkitan usus: shigellosis, salmonellosis, cirit-birit pengembara (di kawasan dengan tahap rintangan yang rendah).

Jangkitan masyarakat yang diperolehi MEP: cystitis akut, cystitis berulang kronik, pyelonephritis (di kawasan yang mempunyai tahap rintangan yang rendah).

Jangkitan yang disebabkan oleh S. maltophilia dan B. cepacia.

Pneumonia pneumonia (rawatan dan pencegahan).

Contraindications

Reaksi alahan terhadap ubat sulfa, furosemide, diuretik tiazide, inhibitor karbohidrat karbonat, persediaan sulfonylurea.

Ia tidak boleh digunakan pada kanak-kanak di bawah 2 bulan, kecuali untuk kanak-kanak yang dilahirkan oleh ibu yang dijangkiti HIV.

Kegagalan buah pinggang yang teruk.

Fungsi hati yang luar biasa yang teruk.

Anemia megaloblastik yang berkaitan dengan kekurangan asid folik.

Amaran

Alahan. Sekiranya terdapat sebarang ruam semasa permohonan co-trimoxazole, ia harus dibatalkan dengan segera untuk mengelakkan perkembangan reaksi alergi toksik-alahan kulit yang teruk. Co-trimoxazole tidak boleh digunakan untuk pesakit alergi terhadap furosemide, diuretik thiazide, inhibitor karbonat anhidrase dan derivatif sulfonylurea.

Kehamilan Penggunaan co-trimoxazole semasa kehamilan (terutamanya dalam trimester I dan III) tidak disyorkan, kerana komponen sulfa boleh menyebabkan penyakit kuning nuklear dan anemia hemolitik, dan trimethoprim mengganggu metabolisme asid folik.

Menyusu. Sulfamethoxazole menembusi susu ibu dan boleh menyebabkan penyakit kuning nuklear pada bayi yang disusui, serta anemia hemolitik pada kanak-kanak dengan kekurangan glukosa-6-fosfat dehidrogenase. Trimethoprim mengganggu metabolisme asid folik.

Pediatrik Sulfonamides bersaing dengan bilirubin untuk mengikat protein putih plasma, meningkatkan risiko membakar jaundis nuklear pada bayi baru lahir. Di samping itu, sejak sistem enzim hati tidak terbentuk sepenuhnya dalam kepekatan yang baru lahir, peningkatan sulfamethoxazole bebas dapat meningkatkan risiko penyakit kuning nuklear. Dalam hal ini, sulfonamides dikontraindikasikan pada kanak-kanak sehingga 2 bulan. Walau bagaimanapun, co-trimoxazole boleh digunakan pada kanak-kanak berumur 4-6 minggu yang dilahirkan pada ibu yang dijangkiti HIV.

Geriatrik Pada orang yang lebih tua, ada peningkatan risiko tindak balas kulit yang tidak diingini yang teruk, kemurungan hematopoietik umum, purpura thrombocytopenic (yang terakhir terutama apabila digabungkan dengan diuretik thiazide). Sekiranya fungsi buah pinggang terjejas, risiko peningkatan hiperkalemia. Kawalan ketat diperlukan dan, jika boleh, kursus jangka panjang co-trimoxazole perlu dielakkan.

Fungsi buah pinggang terjejas. Melambatkan ekskresi buah pinggang membawa kepada pengumpulan komponen co-trimoxazole dalam badan, yang meningkatkan risiko tindakan toksik. Co-trimoxazole tidak boleh digunakan untuk kegagalan buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin kurang daripada 15 ml / min). Jika kerosakan buah pinggang berlaku, risiko peningkatan hiperkalemia.

Disfungsi hati. Melambatkan metabolisme sulfonamida dengan peningkatan risiko tindakan toksik. Kemungkinan perkembangan distrofi hati toksik.

Disfungsi kelenjar tiroid. Penjagaan diperlukan semasa menggunakan sehubungan dengan kemungkinan pemburasan disfungsi tiroid.

Hyperkalemia. Komponen co-trimoxazole - trimethoprim boleh menyebabkan hiperkalemia, risiko yang meningkat pada orang tua, yang melanggar fungsi buah pinggang, manakala penggunaan kalium atau kalium-remedi diuretik. Dalam kumpulan pesakit ini, kandungan kalium dalam serum darah perlu dipantau, dan sekiranya berlaku perkembangan hiperkalemia, co-trimoxazole perlu dihapuskan.

Perubahan patologi dalam darah. Risiko tindak balas buruk hematologi meningkat.

Kekurangan glukosa-6-fosfat dehidrogenase. Risiko tinggi anemia hemolitik.

Porphyria. Mungkin perkembangan serangan porphyria akut.

Pesakit dengan AIDS. Risiko tindak balas yang merugikan meningkat dengan ketara pada pesakit AIDS.

Interaksi dadah

Komponen sulfanilamide boleh meningkatkan kesan dan / atau kesan toksik antikoagulan tidak langsung (derivatif K-marin atau indiv), anticonvulsant (derivatif hidantoin), ubat-ubatan anti-diabetes oral dan metotreksat akibat perpindahan mereka dari sambungan dengan protein dan / atau melemahkan metabolisme mereka.

Dengan penggunaan serentak dengan ubat-ubatan lain yang menyebabkan kemurungan sum-sum tulang, hemolisis, kesan hepatotoksik, risiko perkembangan kesan toksik yang sama mungkin meningkat.

Apabila digabungkan dengan co-trimoxazole, kesan pil kontraseptif mungkin lemah dan kekerapan pendarahan rahim boleh meningkat.

Dengan penggunaan siklosporine secara serentak dapat meningkatkan metabolismenya, disertai dengan penurunan konsentrasi dan keberkesanan serum. Pada masa yang sama, risiko tindakan nefrotoxic meningkat.

Phenylbutazone, salicylates dan indomethacin dapat menggantikan komponen sulfanilamide daripada persatuan dengan protein plasma, sehingga meningkatkan kepekatannya dalam darah.

Ia tidak boleh digabungkan dengan penisilin, kerana sulfonamides melemahkan kesan bakteria mereka.

Maklumat Pesakit

Co-trimoxazole mesti diambil pada perut kosong dengan segelas air penuh. Penggunaan betul borang dos cecair untuk pentadbiran lisan (penggantungan, sirap).

Sesungguhnya memerhatikan rejimen pentadbiran semasa keseluruhan rawatan, jangan melangkau dos dan mengambilnya pada selang masa yang tetap. Jika anda terlepas dos, bawa secepat mungkin; Jangan ambil jika sudah hampir masanya mengambil dos seterusnya; jangan menggandakan dos.

Jangan gunakan produk yang telah tamat tempoh atau reput kerana mereka mungkin toksik.

Anda mesti berjumpa doktor jika pembaikan tidak berlaku dalam beberapa hari atau gejala baru muncul.

Jangan mengambil sebarang ubat lain tanpa berunding dengan doktor semasa rawatan bersama trimaksaksula.

Ikuti peraturan simpanan, jauhkan daripada kanak-kanak.

Sulfa ubat

Mekanisme kesan bacteriostatic sulfonamides dikaitkan dengan antagonisme yang kompetitif dengan asam para-aminobenzoik (PABA).

PABA dimasukkan dalam struktur asid dihydrofolic, yang disintesis oleh banyak mikroorganisma. Oleh kerana persamaan kimia dengan PABA, sulfonamides menghalang penggabungannya menjadi asid dihydrofolic. Di samping itu, mereka secara bersamaan menghalang sintetase dihydropteroate. Pelanggaran sintesis asid dihydrofolic mengurangkan pembentukan asid tetrahidrofolic daripadanya, yang diperlukan untuk sintesis asas purine dan pyrimidine.

Spektrum tindakan sulfonamides agak luas:

a) bakteria - cocci patogen (gram-positif dan gram-negatif), E. coli, patogen disentri, Vibrio cholerae, patogen gangren gas, anthrax, diphtheria, patogen pneumonia catarrhal,

b) klamidia - patogen trakoma, paratrahoma, ornithosis, limfogranuloma inguinal;

d) protozoa - agen penyebab toxoplasmosis, plasmodium malarial.

Sekiranya berlaku pelanggaran prinsip-prinsip kemoterapi, strain-strain tahan mikro terbentuk. Punca ketahanan: mikroba menghasilkan lebih banyak PABA, mengembangkan laluan pintasan sintesis protein. Perlu mengambil kira bahawa beberapa ubat, molekul yang termasuk PABK residu (misalnya, novocaine), boleh mempunyai kesan antisulfanilamide yang jelas,

Klasifikasi Sulfonamide

1. Sulfonamides, kurang diserap dari saluran gastrointestinal dan perlahan-lahan dilepaskan dari badan (bertindak terutamanya dalam usus):

Sulgin - digunakan untuk disentri, kolitis, enterocolitis, pengangkutan batang disentri, batang pankreatif, untuk menyediakan pembedahan usus.

Phthalazole - berpecah menjadi asam norsulfazole dan phthalic. Petunjuk adalah sama. Kurang toksik daripada sulgin.

2. Sulfonamides dengan penyerapan yang baik dari saluran pencernaan:

Norsulfazol-mempengaruhi terutamanya hemolitik streptokokus, pneumococci, gonococci, staphylococci, E. coli. Ia menembusi otak dan paru-paru. Ia digunakan secara dalaman untuk jangkitan sistem bronchopulmonary, meningitis, staphylococcal dan streptococcal sepsis. Menyebabkan Crystalluria.

Sulfadimetoksin (madribon) - kurang menembusi melalui BBB, ke dalam organ dan tisu lain yang menembusi dengan baik. Ia dikumuhkan oleh buah pinggang dalam bentuk glukuronida larut, oleh itu praktikalnya tidak menyebabkan kristal.

PRINSIP-PRINSIP AM RAWATAN DENGAN SULPHANILAMIDE

1. Rawatan awal.

2. Kursus rawatan adalah sekurang-kurangnya 7 hari.

3. dos yang tinggi dadah.

Pada hari pertama rawatan, berikan dos tunggal dan harian maksimum untuk tepu. Untuk sulfonamides bertindak pendek, dos tunggal tertinggi adalah 2.0; harian 7,0; kekerapan penerimaan ialah 4-6 kali. Pada hari-hari berikutnya rawatan, dos harian dikurangkan sebanyak 1.0 sehari. Duti kursus hingga 30.0.

Dadah bertindak lama: pada hari pertama, melantik 2.0 sekali, dan pada hari-hari berikutnya - 0.5 hingga 1.0 sekali. Tempoh kursus sehingga 10.0.

4. Untuk pencegahan kristal, minuman alkali diperlukan (3 liter cecair sehari).

5. Sulfanilamides menyebabkan penghambatan bakteria saprophytic di dalam usus, mensintesis vitamin B, oleh itu ia perlu menetapkan dos purata vitamin B.

6. Sebelum rawatan dan semasa menjalani ujian darah.

7. Sebelum membuat preskripsi, ketahui toleransi mereka dari pesakit.

sulfonamides

Sulfonamides adalah derivatif amida sulfanilic acid (para-aminobenzene sulfamides), analog struktur asam-aminobenzoik (PABA) (Rajah 18.2). PABK adalah substrat untuk sintesis asid nukleik dalam sel mikroba. Akibat kesamaan struktur ini, sulfonamides melanggar sintesis asid nukleat dalam banyak mikroorganisma, yang memastikan tindakan antimikrob ubat ini. Sulfonamides adalah agen antimikroba chemotherapeutic yang pertama untuk spektrum tindakan yang luas untuk kegunaan sistemik: menurut ungkapan kiasan beberapa ahli sains, sulfonamides menjadi "ubat sihir pertama yang mengubah ubat", morbiditi dan mortaliti yang berkurang daripada banyak jangkitan. Jangka panjang, lebih daripada 70 tahun penggunaan klinikal, dalam banyak mikroorganisma, sebelum ini sensitif terhadap tindakan sulfonamides, rintangan terhadap agen-agen antimikrob ini telah dibangunkan. Ini mengurangkan kepentingan klinikal sulfonamides, mengehadkan penggunaannya terutamanya kepada jangkitan saluran kencing. Dari pertengahan 1970-an, sesetengah sulfonamida mula digunakan dalam bentuk persediaan gabungan dengan benzyl pyrimidines, yang juga mengganggu sintesis asid nukleik, khususnya dengan trimethoprim. Gabungan ini sinergi dan memperluaskan pelbagai tindakan dan petunjuk untuk penggunaan ubat gabungan.

Rajah. 18.2. Struktur kimia sulfonamida

Latar belakang sejarah. Pada tahun 1932, saintis Jerman yang bekerja di kebimbangan Farbenindustry, Joseph Klarer dan Fritz Mitch, mensintesis zat merah streptozone, atau streptocide merah, yang kemudiannya dipatenkan di bawah nama prontosil. Ahli mikrobiologi Jerman yang terkenal, Domagk (1895-1964), yang mengetuai makmal kebosanan farmasi Bayer, mendapati bahawa pewarna ini menyelamatkan tikus daripada dos 10 kali mematikan streptokokus hemolytic dan patogen jangkitan lain. Telah didapati bahawa in vitro prontosil tidak mempunyai kesan terhadap bakteria, tetapi selepas pengenalan ke dalam organisma tikus, mereka dilindungi dari kematian yang tidak dapat dielakkan. Selepas itu, penjelasan ditemui untuk percanggahan ini - prontosil di dalam badan berpecah untuk membentuk sulfonamides.

Percubaan klinikal pertama saintis prontosilu dijalankan ke atas anaknya sendiri. Anak perempuan Domagk, Hildegard, cedera jarinya dan mengembangkan sepsis dengan hasil yang tidak dapat dielakkan pada masa itu. Dalam keadaan terdesak, Domagk dipaksa untuk memberikan anak perempuannya belum lagi penembusan berdaftar, dengan cepat menyumbang kepada pemulihan gadis itu. Domacc, tindakan antimikrob pronosil yang kuat, dilaporkan dalam artikel 1935 dalam majalah Deutsche Medizinische Wochenschrift "Sumbangan kepada kemoterapi jangkitan bakteria." Penemuan G. Domagka sangat dihargai oleh komuniti saintifik dunia. Pada tahun 1939, ahli sains dianugerahkan Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Perubatan untuk menemui kesan antibakteria prontosil, tetapi dengan perintah Hitler, warga Jerman dilarang menerima anugerah Nobel. Domagk ditangkap, menghabiskan masa di Gestapo dan terpaksa meninggalkan Hadiah Nobel. Domagk menerima pingat dan diploma pemenang Hadiah Nobel pada tahun 1947 tanpa ganjaran kewangan, yang menurut aturannya, dikembalikan kepada rizab dana bonus.

Klasifikasi ubat sulfa mengikut ciri-ciri farmakokinetik:

1. Sulfonamides untuk tindakan resorptif, yang diserap dengan baik dalam saluran gastrousus.

1.1. Berlaku pendek (separuh hayat kurang daripada 6:00) - sulfanilamide (streptocid, atau streptocid putih) sulfadimidine (sulfadimezin).

1.2. Sulfonamides purata tempoh tindakan (separuh hayat adalah kurang daripada 10:00): sulfamethoxazole, sebahagian daripada gabungan co-trimoxazole.

1.3. Tindakan panjang (penghapusan separuh hayat 24-28 jam) - Sulfadimetoksin.

1.4. Meningkatkan tindakan (penghapusan separuh hayat lebih daripada 48 jam) - sulfat.

2. Sulfonamides, kurang diserap dan bertindak di dalam usus: phthalazole.

3. Sulfonamides untuk penggunaan topikal: Sulfacetamide (sulfacyl natrium), sulfazin perak (sulfargin), sulfadiazine perak (dermazin).

Gerhard Johannes Paul Domagk

Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964 ms.)

4. Gabungan persiapan sulfonamides.

4.1. Dengan asid salisilik: salazosulfapyridine (sulfasalazine), dengan lazodimethoksin.

4.2. Dengan trimethoprim: biseptol (co-trimoxazole, baktrim).

Farmakokinetik sulfonamida. Sulfonamides diserap dengan baik dalam saluran pencernaan, manakala sulfonamida bertindak panjang lebih perlahan berbanding dengan jangka pendek. Mereka menghasilkan kepekatan tinggi dalam darah, 20 hingga 90% sulfonamida mengikat protein plasma. Pada masa yang sama, sulfonamides menggantikan bahan lain daripada protein, khususnya bilirubin, oleh itu ubat-ubatan ini tidak ditetapkan untuk hiperbilirubinemia. Didistribusikan secara meluas dalam tisu dan cecair badan, termasuk CSF (kecuali sulfadimethoksin). Kepekatan bakterostatik sulfonamides dicipta di dalam paru-paru, hati, ginjal, serta dalam pleura, ascitic, cecair synovial dan hempedu. Tempoh tindakan juga ditentukan oleh intensiti reabsorpsi dadah di buah pinggang: sulfadimethoxin diserap semula oleh lebih daripada 90%, satu reabsorpsi darjah tinggi adalah ciri sulfena.

Sulfonamides dimetabolismekan terutamanya di hati oleh asetilasi atau glucuronidation. Sulfonamida akil terkandung tidak larut dalam air, jadi apabila ia dikeluarkan oleh buah pinggang, terutamanya dengan kehadiran air kencing berasid, mereka membentuk kristal. Untuk mencegah konkrit dan meningkatkan keterlarutan sulfonamides, perlu membuat tindak balas air kencing alkali, menetapkan perairan mineral bikarbonat (minuman alkali) kepada pesakit. Tidak praktikal untuk merawat makanan berasid (buah-buahan dan sayur-sayuran berasid, jus) dalam rawatan dengan sulfonamides.

Sulfonamides disingkirkan oleh buah pinggang. Biasanya dalam air kencing, kepekatan ubat 10-20 kali lebih tinggi daripada darah. Dalam kes pelanggaran fungsi ekskresi buah pinggang, dos sulfonamida perlu dikurangkan, dan sulfonamida kekurangan buah pinggang adalah kontraindikasi.

Dadah sulfa farmakologi.

Sulfonamides mempunyai kesan bacteriostatic pada mikroorganisma.

Spektrum sulfonamida:

1. Bakteria - cocci gram-positif (streptococci) dan gram-negatif cocci (meningococci), E. coli, shigella, Vibrio kolera, clostridia, antraks, difteri.

2. Chlamydia - patogen trachoma dan ornithosis, nokardia, pneumocystis.

3. Actinomycetes (paracoccidioids).

4. Yang paling mudah - patogen toksoplasmosis dan malaria.

Persediaan yang mengandungi perak adalah sulfazin perak (sulfargin), perak sulfadiazine (dermazin), yang aktif terhadap banyak patogen jangkitan luka.

Mekanisme tindakan sulfonamides adalah contoh tipikal antagonisme yang kompetitif. Sulfonamides dipindahkan ke sel bakteria oleh pengangkut yang sama yang membawa PABA, yang, dengan itu, mengurangkan jumlah pembawa percuma PABA. Pada masa akan datang, sulfonamides bersaing dengan PABA untuk tapak aktif enzim dihydropteroate synthetase, bertindak balas terhadap pembentukan asid dihydropic, membentuk analog yang tidak berfungsi asid folik. Disekatkan lagi sintesis purine dan pyrimidine dan pertumbuhan dan pembiakan bakteria (Rajah 18.3). Oleh kerana tidak ada sintesis asid folik yang berlaku dalam sel-sel makroorganisme, tetapi hanya penggunaan asid dihydrofolic, persiapan tidak mempengaruhi pembentukan purin dan pirimidin di dalam tubuh pesakit.

Rajah. 18.3. Mekanisme tindakan agen kemoterapi sintetik antimikrobik

Kelenjar reseptor dan enzim kebanyakan mikroorganisma kepada nilamidiv sulfat kurang afiniti untuk PABA, oleh itu, untuk menekan pertumbuhan mikrob, kepekatan sulfanilamides yang lebih tinggi adalah lebih tinggi daripada PABA. Dalam rawatan sulfonamides pada permulaan rawatan, adalah perlu untuk mengenakan dosis (loading) dos ubat, dan kemudian mengekalkan kepekatan ubat yang tinggi (prinsip sulfanellamidoterapi rasional).

Tindakan antimikrob sulfonamida dihalang oleh ubat-ubatan yang berasal dari PABA secara kimia (contohnya, novocaine, novocainamide). Kesan farmakologi ubat juga dikurangkan dalam luka di hadapan keradangan, baja dan pemusnahan tisu, kerana terdapat kepekatan tinggi PABA

Petunjuk untuk penggunaan sulfonamides.

I. pengambilan sulfonamides resorptif:

1.1. Rawatan jangkitan saluran kencing dan biliary.

1.2. Pencegahan jangkitan meningokokus.

1.3. Rawatan jangkitan yang disebabkan oleh nocardia.

1.4. Dengan paracoccidioidomycosis.

1.5. Rawatan toksoplasmosis dan malaria.

1.6. Dengan trakoma dan ornithosis.

1.7. Pencegahan penyakit.

Ii. Permohonan tempatan:

2.1. Untuk merawat konjunktivitis bakteria dalam rawatan sekunder trakhoma, dan juga untuk mencegah mereka, termasuk pencegahan gonoreynyh blepharitis (ophthalmia) neonatal digunakan sebagai 30% atau 20% dan 30% penyelesaian oculentums sulfacetamide (sodium sulfatsil).

2.2. Garam perak sulfonamides digunakan secara topikal dalam bentuk salap, krim untuk luka bakar, ulser tropika dan lendir.

Kesan sampingan sulfonamides.

1. Reaksi alergi - komplikasi yang kerap, terutama ruam kulit yang kerap, kadang-kadang dengan demam. Jarang - kesan yang lebih berbahaya khususnya Stevens - Johnson (erythema multiforme dengan kematian yang tinggi), toksik epidermis Necrolysis (sindrom Lyell ini) - semua lapisan nekrosis kulit dengan pasukan mereka, visceral dan kerap (25%) maut.

2. crystalluria dengan kerosakan dan renal tubular renal renal renal.

3. Kekalahan sel-sel darah (hematopoiesis pelanggaran) - leukopenia, agranulocytosis, anemia aplastik dan hemolitik (yang kedua sedang membangunkan pada kekurangan kongenital glukosa-6-fosfat dehidrogenase). Ia adalah perlu untuk mengawal gambar darah apabila mengambil sulfonamides.

4. Bilirubin encephalopathy - hyperbilirubinemia pada bayi baru lahir.

6. tindak balas fotosensitif.

rumusan gabungan sulfonamides dengan kombinasi agen lain dengan sulfonamides derivatif benzilpirimidiniv Benzilpirimidiny - trimethoprim dan pyrimethamine - melanggar sintesis Fasa seterusnya asid nukleik. Mereka menghalang reduktase dihydrofolate, yang melanggar sintesis dan metabolisme protein selanjutnya. Enzim analog manusia tahan terhadap ejen-ejen ini. Benzilpirimidiny mempunyai lipophilicity yang lebih besar dan lebih baik diedarkan dalam tisu badan daripada sulfonamides, jadi dalam penyediaan digabungkan untuk 1 bahagian sulfonamides trimethoprim mempunyai 5 bahagian, dan 1 bahagian pirimetami- at ​​- 20 bahagian sulfonamide a.

Trimethoprim adalah asas yang lemah dan menumpukan pada cecair prostatic dan vagina, yang berasid, yang membolehkannya menunjukkan aktiviti antibakteria yang lebih besar dalam media ini daripada agen antimikrob lain.

Kebanyakan mikroorganisma sensitif terhadap kepekatan tinggi trimethoprim dalam air kencing (100 mg secara lisan setiap 12 jam). Ubat ini boleh digunakan sebagai alat monoterapi di hadapan jangkitan saluran kencing akut.

Mikroorganisma individu boleh tahan terhadap benzylpyrimidinium, contohnya, beberapa bakteria kumpulan usus, Haemophilus dan lain-lain.

Kesan sampingan Benzylpyrimidines, serta ubat antipolat lain yang menyebabkan kesan sampingan yang berkaitan dengan kekurangan asid folik, adalah anemia megaloblastik, leukopenia, agranulositosis. benzilpirimidiniv penawar - asid folik, yang semestinya perlu diberikan kepada pesakit selepas permulaan benzilpirimidiniv untuk mengelakkan kesan-kesan toksik yang terakhir pada sel-sel sistem hematopoietik. Dos yang tinggi trimethoprim menyebabkan hiperkalemia.

Gabungan ubat secara serentak bertindak pada dua enzim sintesis asid nukleik dan mempunyai spektrum yang lebih besar dan jenis tindakan bakterisida.

Gabungan sulfonamides dengan trimethoprim - co-trimoxazole (biseptol, bac der). Ia mengandungi sulfanilamide daripada purata tempoh tindakan sulfamethoxazole dan trimethoprim.

Petunjuk untuk digunakan. Biseptol adalah ubat pilihan untuk rawatan Pneumonia, toxoplasmosis; shigellosis enteritis; jangkitan salmonella tahan ampisilin dan kloramfenikol; otitis media; jangkitan saluran kencing yang lebih rendah dan lebih tinggi; prostatitis, listeriosis, chancroid, melioidosis. Ia adalah ubat kedua dalam rawatan jangkitan yang disebabkan oleh Staphylococcus aureus. Ubat ini ditetapkan 2 tablet dua kali sehari setiap 12 jam. Dos semacam itu mungkin mencukupi untuk menghalang jangkitan saluran kencing kronik yang berlarutan. Sebagai cara kemoprofilaksis infeksi saluran kencing berulang (berulang) (terutama pada wanita, untuk pencegahan jangkitan postkoital), anda boleh menggunakan 1 tablet 2 kali seminggu selama berbulan-bulan.

Gabungan pyrimethamine dengan sulfonamides - sulfasalazine (pyridin salazosulfa-) terurai hingga 5-aminosalicylic asid dan sulfapyridine (sulfanilamide perlahan-lahan diserap dari usus) Dadah ini melekang dalam usus asid salisilik yang mempamerkan tindakan anti-radang, dan sulfonamides sama, yang membolehkan untuk merawat penyakit usus radang kronik usus (kolitis ulseratif, penyakit Crohn). Jika tidak, asid salisilik sukar disebarkan ke saluran usus yang rendah tanpa kerosakan mukosa gastrik.

Petunjuk untuk digunakan. Kolitis ulseratif keparahan yang sederhana, penyakit usus radang kronik (kolitis ulseratif, penyakit Crohn (granulomatous colitis), dll).

Sulfanilisporidneni ubat. sulfonas

Sulfon adalah ubat utama untuk rawatan kusta (kusta). Dalam penyakit ini, antibiotik anti-tuberkulosis kumpulan rifamycin dan fluoroquinolones, yang digunakan dalam kombinasi dengan sulfone, juga berkesan.

kepada mereka ubat diambil secara lisan. Diaphenylsulfone mempamerkan jenis tindakan bacteriostatic. Selama bertahun-tahun, ia telah digunakan untuk merawat semua bentuk kusta, tetapi penggunaan yang tidak teratur dan tidak mencukupi (terapi motor) telah membawa kepada pembangunan rintangan, baik primer dan sekunder. Diaphenylsulfone juga digunakan untuk merawat dermatitis herpetiformis dan pencegahan pneumonia Pneumocystis.

Dapsone menyebabkan reaksi alergi, seperti eritema keturunan nodular.