Mekanisme tindakan insulin

  • Diagnostik

(pengangkut glukosa, sistem penyebaran glukosa difasilitasi)

Pengambilan glukosa oleh tisu meningkat

Kesan fisiologi insulin.

Tindakan hipoglikemik: meningkatkan pengangkutan glukosa melalui membran sel, mengaktifkan glukosa fosforilasi, meningkatkan sintesis glikogen, menghalang glikogenolisis dan glukonogenesis.

Kesan metabolisme lemak:mengaktifkan pembentukan dan pemendapan trigliserida, menghalang penukaran asid lemak menjadi asam keto, mengurangkan lipolisis, menghalang lipase intraselular.

Kesan metabolisme protein:meningkatkan sintesis protein daripada asid amino, menghalang penukaran asid amino ke dalam keto asam.

Untuk rawatan kencing manis.

Kanak-kanak mengembangkan diabetes mellitus jenis 1 yang disebabkan oleh pemusnahan sel-sel RV β dan kekurangan insulin mutlak (autoimun, idiopatik).

Insulin Dosing:bergantung pada tahap glukosa dalam darah, glikosuria, acetonuria. 1 PIECE insulin menggunakan 2.5-5 gram gula. Lebih tepat: 1 U insulin akan mengurangkan glukosa sebanyak 2.2 mmol / l (biasanya glukosa berpuasa = 3.3-5.5 mmol / l) atau 0.3-0.8 U / kg berat badan sehari.

Pertama, ambil angka maksimum, kemudian pilih dos secara individu. Semasa pemilihan dos insulin, tahap glukosa dalam darah diukur sehingga 7-9 kali sehari. Kepekaan kanak-kanak terhadap insulin adalah lebih tinggi daripada orang dewasa.

Rejimen insulin.

- tradisional: insulin bertindak pendek disuntik subcutaneously atau intramuscularly 4-5 kali sehari 30 minit sebelum makan.

- asas-bolus (insulin): insulin bertindak pendek 30 minit sebelum makan + suntikan insulin sederhana dan panjang, mereka menyediakan tahap insulin basal, tetapi tidak menghapuskan hyperglycemia postprandial, yang disingkirkan oleh insulin bertindak pendek (yang paling baik adalah humalog).

Insulin juga digunakan.

- untuk meningkatkan selera dengan kekurangan berat badan,

- sebagai sebahagian daripada terapi polarisasi,

- Sekiranya jenis diabetes mellitus 2,

- dengan skizofrenia (terapi comatose).

Hipoglikemia(lebih keras daripada hyperglycemia):

Tachycardia, berpeluh, gegaran, loya, kelaparan, fungsi gangguan sistem saraf pusat (kekeliruan, kelakuan aneh), encephalopathy, sawan, koma.

Bantuan: Sarapan mudah dicerai, manis. Dengan koma dalam / dalam penyelesaian glukosa 40%.

Lipodystrophydi tempat pentadbiran insulin - kehilangan atau peningkatan dalam simpanan lemak subkutan. Ia berkembang sebagai hasil daripada pengenalan insulin yang tidak bersih, sekiranya berlaku pelanggaran teknik pemberian ubat (pentadbiran sejuk, cetek dangkal (mesti sangat subcutaneously)) ke tempat yang sama. Insulin diserap paling cepat dan lengkap dari tisu subkutaneus dinding perut anterior, lebih perlahan dari bahu, bahagian hadapan paha dan sangat perlahan dari rantau subskapular dan punggung. Tidak lebih daripada 16 U insulin ditadbir di satu tempat, 1 kali dalam 60 hari.

Reaksi alahan (gatal, ruam, kejutan anaphylactic). Ini adalah hasil daripada pemurnian insulin yang tidak baik, pada pengawet, terhadap insulin haiwan. Ia adalah perlu untuk memindahkan pesakit kepada ubat kurang imunogenik (insulin manusia), untuk menetapkan antihistamin, HA.

Bengkak otak, paru-paru, organ dalaman.

Berat badan (obesiti).

Atrofi sel-sel β, rintangan insulin(berkembang dengan keperluan untuk insulin lebih daripada 2 U / kg berat badan, dengan pengenalan lebih daripada 60 IU sehari).

Perubahan elektrolit, gangguan metabolik, kehilangan kesedaran, kemurungan refleks, anuria, gangguan hemodinamik.

Perbezaannya sukar: dalam / dalam larutan glukosa 40%.

Dalam / dalam insulin bertindak pendek insulin (10-20 U) + glukosa seperti yang diperlukan.

Di samping itu, subkutan atau intramuskular 5-10 U insulin semasa memantau tahap glukosa.

Terapi infusi - penyelesaian isotonik natrium klorida, kalium klorida.

Apabila pH darah kurang daripada 7.0 w / dalam larutan natrium bikarbonat.

Cocarboxylase untuk mengurangkan tahap badan keton.

Jenis diabetes mellitus yang bergantung kepada insulin jenis 2

Ejen hypoglycemic oral ditetapkan, yang tidak digunakan dalam pediatrik.

Ejen hypoglycemic oral

Mekanisme tindakan insulin

Insulin adalah hormon yang mempunyai sifat peptida dan terbentuk dalam sel-sel pankreas. Ia menjejaskan proses metabolik yang berlaku di dalam badan dan meliputi hampir semua tisu. Salah satu fungsi utamanya adalah untuk mengurangkan kepekatan glukosa dalam darah, jadi kekurangan hormon ini sering menimbulkan perkembangan patologi seperti diabetes. Dengan kekurangan insulin mutlak, pesakit mengalami penyakit jenis 1, dan dengan kekurangan hormon relatif, diabetes jenis 2 berlaku.

Insulin: komposisi hormon

Hormon yang dihasilkan dalam pankreas adalah pendahuluan insulin. Dalam tindak balas kimia beberapa kali berturut-turut, ia ditukar menjadi bentuk aktif hormon, yang dapat melaksanakan fungsi yang dimaksudkan di dalam tubuh.
Setiap molekul insulin mempunyai komposisi 2 rantai polipeptida yang dihubungkan dengan jambatan disulfida (C-peptida):

  1. A-chain. Ia termasuk 21 residu asid amino.
  2. Dalam rantaian. Ia terdiri daripada 30 residu asid amino.

Insulin mempunyai kadar tindakan yang tinggi, jadi ia disintesis dalam masa sejam dari saat ia dihasilkan. Rangsangan untuk pengeluaran hormon adalah pengambilan makanan dengan jumlah karbohidrat yang banyak, menyebabkan lonjakan dalam nilai glukosa darah.

Insulin dalam setiap spesies mempunyai perbezaan struktur, jadi peranannya dalam mengawal metabolisme karbohidrat juga berbeza. Yang paling hampir dengan hormon manusia adalah insulin babi, yang berbeza daripada 1 residu asid amino. Biji insulin berbeza dari hormon manusia dalam tiga sisa tersebut.

Bagaimanakah glukosa darah dikawal?

Kepekatan gula optimum dikekalkan kerana prestasi semua fungsi sistem badan. Bagaimanapun, peranan utama dalam proses ini adalah tindakan hormon.

Kepekatan glukosa dipengaruhi oleh 2 kumpulan hormon:

  1. Insulin (hormon hyperglycemic semula jadi) - mengurangkan tahapnya.
  2. Hormon kumpulan hyperglycemic (contohnya, hormon pertumbuhan, glukagon, adrenalin) - meningkatkan tahapnya.

Pada masa itu, apabila nilai glukosa menjadi di bawah tahap fisiologi, pengeluaran insulin melambatkan. Sekiranya berlaku penurunan gula dalam darah yang kritikal, pelepasan hormon hyperglycemic bermula, yang mengarahkan glukosa dari kedai selular. Untuk menekan rembesan insulin lagi dalam darah, hormon stres dan adrenalin diaktifkan.

Faktor-faktor berikut boleh menjejaskan pengeluaran, tindakan insulin atau kehilangan kerentanan sel membran ke hormon ini:

  • Gangguan proses kematangan insulin, serta reseptornya;
  • Munculnya molekul diubah suai, serta pelanggaran fungsi biologi mereka;
  • Kehadiran antibodi dalam badan kepada tindakan hormon, yang mengakibatkan kehilangan komunikasi antara hormon dan reseptornya;
  • Degradasi reseptor hormon;
  • Gangguan proses endositosis hormon dengan reseptor.

Apa-apa halangan kepada isyarat daripada insulin dalam sel boleh sepenuhnya atau sebahagiannya mengganggu kesannya ke atas keseluruhan proses metabolisme. Adalah penting untuk memahami bahawa dalam keadaan badan ini kepekatan hormon yang tinggi tidak dapat membetulkan keadaan.

Pengaruh insulin dan peranannya

Insulin melakukan fungsi penting dalam badan dan mempunyai kesan multifaset pada proses metabolik.

Kesan hormon, bergantung kepada kesannya, biasanya dibahagikan kepada 3 kumpulan utama:

  • Anabolic;
  • Metabolik;
  • Anticatabolic.

Kesan metabolik yang nyata seperti berikut:

  1. Penyerapan sel-sel yang memasuki badan dipertingkatkan. Glukosa adalah salah satu komponen penting, jadi penyerapannya membolehkan anda mengawal paras gula darah.
  2. Jumlah sintesis seperti polysaccharide sebagai peningkatan glikogen.
  3. Keamatan glikogenesis menurun (pembentukan glukosa di hati pelbagai bahan menurun).

Kesan anabolik hormon ini direka untuk meningkatkan biosintesis komponen protein dan replikasi DNA (asid deoksiribonukleik). Insulin di bawah pengaruh harta ini membantu mengubah glukosa menjadi sebatian organik seperti trigliserida. Ini membolehkan anda mewujudkan syarat-syarat yang diperlukan untuk pengumpulan lemak pada masa kekurangan hormon.

Kesan anti-katabolik merangkumi 2 bidang:

  • Menurunkan tahap hidrolisis protein (degradasi);
  • Mengurangkan penembusan asid lemak dalam sel darah;
  • Di bawah pengaruh insulin dalam darah, paras gula biasa dikekalkan.

Kesan pendedahan insulin ditunjukkan melalui reseptor khas dan berlaku selepas tempoh masa yang berlainan:

  • Selepas masa yang singkat (satu minit atau bahkan saat), apabila fungsi pengangkutan, perencatan enzim, sintesis asid ribonukleat, phosphorylation protein dilakukan;
  • Selepas masa yang lama (sehingga beberapa jam) dalam kes sintesis DNA, proses pertumbuhan protein dan sel.

Bagaimanakah hormon berfungsi?

Insulin terlibat dalam hampir semua proses metabolik, tetapi tindakan utamanya adalah mengenai metabolisme karbohidrat. Kesan bahan-bahan pada hormon ini sebahagian besarnya disebabkan peningkatan kadar penyerapan glukosa berlebihan melalui membran sel. Akibatnya, reseptor insulin diaktifkan, dan mekanisme intraselular diaktifkan yang secara langsung boleh menjejaskan pengambilan glukosa oleh sel. Mekanisme tindakan insulin adalah berdasarkan peraturan jumlah protein membran yang menyampaikan bahan-bahan ini.

Mengangkut glukosa ke tisu sepenuhnya bergantung kepada insulin. Tisu-tisu ini sangat penting bagi tubuh manusia dan bertanggungjawab untuk fungsi penting seperti pernafasan, pergerakan, peredaran darah dan pembentukan rizab tenaga yang terpencil dari makanan masuk.

Reseptor hormon yang terdapat dalam membran sel mempunyai komposisi berikut:

  1. Alpha subunit (2 keping). Mereka terletak di luar sangkar.
  2. Beta subunit (2 keping). Mereka menyeberang membran sel, kemudian bergerak ke dalam sitoplasma.

Komponen ini dibentuk oleh dua rantai polipeptida, yang saling terhubung dengan ikatan disulfida dan dicirikan oleh aktiviti tyrosine kinase.

Selepas komunikasi reseptor dengan insulin, kejadian seperti berlaku:

  1. Pengesahan reseptor adalah tertakluk kepada perubahan, pada mulanya hanya memberi kesan kepada subunit. Hasil daripada interaksi ini, aktiviti tyrosine kinase muncul di subunit kedua (beta), suatu rantai reaksi dicetuskan untuk meningkatkan tindakan enzim.
  2. Reseptor dalam proses sambungan di antara mereka membentuk mikroagregat atau bintik-bintik.
  3. Permintaan dalaman reseptor berlaku, menghasilkan isyarat yang sama.

Jika insulin terkandung dalam plasma dalam kuantiti yang banyak, bilangan reseptor dikurangkan, dan kepekaan sel ke hormon menurun. Penurunan dalam regulasi bilangan reseptor adalah disebabkan oleh kehilangan mereka dalam tempoh penembusan insulin ke dalam membran sel. Akibat pelanggaran ini, obesiti berlaku atau penyakit seperti diabetes mellitus berkembang (paling sering jenis 2).

Jenis hormon dan tempohnya

Sebagai tambahan kepada insulin semulajadi yang dihasilkan oleh pankreas, sesetengah orang perlu menggunakan hormon dalam bentuk ubat. Ejen memasuki sel dengan melakukan suntikan subkutan yang sesuai.

Tempoh insulin tersebut dibahagikan kepada 3 kategori:

  1. Tempoh awal apabila insulin memasuki darah pesakit. Pada masa ini, hormon ini mempunyai kesan hipoglikemik.
  2. Puncak. Dalam tempoh ini, titik maksimum pengurangan glukosa dicapai.
  3. Tempoh Jurang ini berlangsung lebih lama daripada tempoh sebelumnya. Pada masa ini kandungan gula dalam darah berkurangan.

Bergantung kepada tempoh kesan insulin, hormon yang digunakan dalam ubat boleh menjadi jenis berikut:

  1. Basal. Ia sah sepanjang hari, jadi satu suntikan cukup sehari. Hormon basal tidak mempunyai tindakan puncak, ia tidak menurunkan gula selama beberapa waktu, tetapi membolehkan anda mengekalkan nilai latar belakang glukosa sepanjang hari.
  2. Bolus Hormon adalah cara yang lebih cepat untuk mempengaruhi nilai glukosa darah. Masuk ke dalam darah, ia segera menghasilkan kesan yang diingini. Puncak tindakan akaun hormon bolus hanya untuk makan. Ia digunakan oleh pesakit diabetes jenis 1 untuk membetulkan tahap gula dengan dos suntikan yang sesuai.

Dos insulin tidak boleh dikira oleh pesakit kencing manis sendiri. Sekiranya bilangan unit hormon ketara melebihi norma, maka ia juga boleh membawa maut. Menyelamatkan nyawa hanya boleh berlaku dalam kes seorang pesakit dalam minda yang jelas. Untuk ini, anda perlu membuat suntikan glukosa walaupun sebelum timbulnya koma diabetik.

Suntikan hormon: Kesilapan biasa

Endocrinologists sering mendengar aduan dari pesakit mengenai ketidakcekapan suntikan insulin semasa latihan. Gula darah tidak boleh berkurang jika teknik itu terganggu semasa pentadbiran hormon.

Faktor-faktor berikut boleh mencetuskannya:

  1. Penggunaan insulin yang tamat tempoh apabila tarikh tamat tempoh telah tamat tempoh.
  2. Pelanggaran peraturan asas pengangkutan dan keadaan penyimpanan obat.
  3. Mencampurkan pelbagai jenis hormon dalam 1 botol.
  4. Udara memasukkan jarum suntikan yang disediakan untuk suntikan.
  5. Penggunaan alkohol ke tapak untuk suntikan, yang membawa kepada kemusnahan insulin.
  6. Gunakan jarum suntikan atau jarum yang rosak semasa suntikan.
  7. Penyingkiran jarum dengan pantas segera selepas pengenalan hormon, yang boleh mengakibatkan kehilangan sebahagian daripada ubat. Akibatnya, insulin ditelan dalam kuantiti tidak mencukupi. Kesalahan sedemikian boleh menyebabkan hiperglikemia (kenaikan mendadak dalam gula). Jika tidak, apabila insulin diterima lebih daripada diperlukan untuk meneutralkan glukosa, hipoglikemia berlaku (penurunan gula). Kedua-dua keadaan ini berbahaya bagi pesakit diabetes.

Persediaan insulin. Mekanisme tindakan insulin. Kesan pada proses metabolik. Prinsip dos insulin dalam rawatan diabetes. Ciri-ciri perbandingan persediaan insulin.

Insulin (Insuline). Insulin manusia adalah protein kecil dengan Mr = 5.808 Ya, terdiri daripada 51 asid amino. Insulin dihasilkan dalam sel-sel pankreas sebagai preproinsulin, yang mengandungi 110 asid amino. Selepas keluar dari retikulum endoplasma, peptida isyarat 24-amino N-terminal dibelah dari molekul dan proinsulin terbentuk. Di kompleks Golgi, oleh proteolisis, 4 asid amino asas dan 31 asid amino C-peptida dikeluarkan dari tengah-tengah molekul proinsulin. Akibatnya, 2 rantai insulin terbentuk - rantaian A 21 asid amino (mengandungi ikatan disulfida) dan rantai B 30 asid amino. Di antara mereka sendiri, rantai A dan B dihubungkan oleh 2 ikatan disulfida. Selanjutnya, dalam granul penyembur sel-b, insulin disimpan dalam bentuk kristal yang terdiri daripada 2 zink dan 6 molekul insulin. Pada umumnya, pankreas manusia mengandungi sehingga 8 mg insulin, yang kira-kira hampir 200 PIECES insulin.

Mekanisme tindakan insulin. Insulin bertindak terhadap reseptor insulin transmembran yang terletak di permukaan tisu sasaran (otot rangka, hati, tisu adiposa) dan mengaktifkan reseptor ini.

Reseptor insulin mengandungi 2 subunit: a-subunit, yang terletak di bahagian luar membran dan subunit b, yang menembusi membran melalui. Apabila insulin mengikat kepada reseptor, ia diaktifkan, dan molekul reseptor bergabung secara berpasangan dan memperoleh aktiviti tyrosin kinase (iaitu, keupayaan untuk memfosforasikan residu tirosin dalam molekul sejumlah protein). Reseptor yang diaktifkan mengalami autofosforilasi dan, sebagai akibatnya, aktiviti kinase tyrosina meningkat sepuluh kali ganda. Selanjutnya, isyarat dari reseptor dihantar dalam dua cara:

· Sambutan segera (berkembang dalam beberapa minit). Berkaitan dengan fosforilasi residu tirosin dalam protein IRS-2, yang mengaktifkan fosfatidylinositol-3-kinase (PI-3 kinase). Di bawah pengaruh molekul kinase ini phosphatidylinositol bisphosphate (PIP2) phosphorylated kepada phosphatidyl inositol triphosphate (PIP3). Pip3 mengaktifkan siri kinase protein yang mempengaruhi:

Þ aktiviti pengambilan nutrien transmembran;

Þ aktiviti enzim intraselular karbohidrat dan metabolisme lemak;

Þ transkripsi dalam nukleus sel beberapa gen.

· Sambutan perlahan (berkembang selepas beberapa jam). Ia disebabkan oleh fosforilasi residu tyrosine dalam molekul IRS-1, yang merangsang kinase protein diaktifkan mitogen (MAPK) dan memulakan proses pertumbuhan sel dan sintesis DNA.

Kesan fisiologi insulin. Kesan utama insulin adalah kesannya terhadap pengangkutan glukosa ke dalam sel. Melalui membran sel, glukosa menembusi oleh pengangkutan ringan kerana pembawa istimewa - pengangkut glukosa GLUT. Terdapat 5 jenis pengangkut ini, yang boleh digabungkan menjadi 3 keluarga:

· GLUT-1,3,5 - pengangkut glukosa ke dalam tisu bebas insulin. Insulin tidak diperlukan untuk operasi pengangkut ini. Mereka mempunyai pertalian yang sangat tinggi untuk glukosa (Km"1-2 mM) dan menyediakan pengangkutan glukosa ke sel darah merah, neuron otak, epitelium usus dan buah pinggang, plasenta.

· GLUT-2 - pengangkut glukosa untuk mengawal selia insulin. Ia juga tidak memerlukan insulin untuk kerjanya dan hanya diaktifkan pada kepekatan glukosa yang tinggi, kerana ia mempunyai persamaan yang sangat rendah untuknya (Km"15-20 mM). Ia menyediakan pengangkutan glukosa ke sel-sel pankreas dan hati (iaitu, ke tisu-tisu yang mana insulin disintesis dan terdegradasi). Ia mengambil bahagian dalam peraturan rembesan insulin dengan peningkatan kadar glukosa.

· GLUT-4 - pengangkut glukosa ke dalam tisu bergantung kepada insulin. Pengangkut ini mempunyai pertalian perantaraan untuk glukosa (Km"5 mM), tetapi dengan kehadiran insulin, pertaliannya untuk glukosa meningkat secara dramatik dan ia menyediakan untuk penangkapan glukosa oleh sel-sel otot, adipocytes, dan hati.

Di bawah pengaruh insulin, pergerakan molekul GLUT-4 dari sitoplasma sel ke membrannya berlaku (bilangan molekul pembawa dalam peningkatan membran), pertalian pembawa kepada peningkatan glukosa, dan masuk ke dalam sel. Akibatnya, kepekatan glukosa dalam darah menurun dan peningkatan dalam sel.

Jadual 3 menunjukkan kesan insulin pada metabolisme dalam tisu bergantung pada insulin (hati, otot rangka, tisu adipose).

Jadual 3. Kesan insulin pada metabolisme pada organ sasaran.

Secara umum, insulin dicirikan oleh kesan anabolik pada metabolisme protein, lemak dan karbohidrat (iaitu, peningkatan tindak balas sintetik) dan kesan anti-katabolik (perencatan glikogen dan kerosakan lipid).

Kesan Terapeutik Insulin diabetes mellitus dikaitkan dengan fakta bahawa insulin menormalkan pengangkutan glukosa ke dalam sel dan menghilangkan semua manifestasi diabetes (Jadual 4).

Jadual 4. Kesan terapeutik insulin.

Ciri-ciri persediaan insulin. Dalam amalan perubatan, gunakan 3 jenis insulin - daging lembu, babi, manusia. Biji insulin berbeza dari insulin manusia hanya 3 asid amino, sedangkan insulin babi berbeza hanya dengan satu asid amino. Oleh itu, insulin poros lebih homolog pada insulin manusia dan kurang antigen daripada insulin sapi. Pada masa ini, di semua negara maju tidak digalakkan menggunakan insulin lembu untuk rawatan orang yang menghidap kencing manis.

Insulin Xenogenic (bovine, porcine) diperoleh dengan cara pengekstrakan dengan kaedah asid alkohol menggunakan prinsip yang sama yang dicadangkan lebih daripada 80 tahun yang lalu oleh Banting dan Best di Toronto. Walau bagaimanapun, proses pengekstrakan bertambah baik dan hasil insulin adalah 0.1 g per 1000.0 g tisu pankreas. Ekstrak yang diperoleh pada mulanya mengandungi 89-90% insulin, selebihnya adalah kekotoran - proinsulin, glucagon, somatostatin, peptida polipeptida, VIP. Kekotoran ini menjadikan insulin imunogenik (menyebabkan pembentukan antibodi kepadanya), mengurangkan keberkesanannya. Sumbangan utama kepada imunogenisiti dibuat oleh proinsulin, sejak molekulnya mengandungi C-peptida, spesies yang spesifik dalam setiap haiwan.

Persediaan insulin komersil lebih halus. Terdapat 3 jenis insulin mengikut tahap pemurnian:

· Insulin terhablur - disucikan oleh recrystallization berulang dan pembubaran.

· Insolin mono-puncak diperolehi dengan menulenkan insulin yang terhablur menggunakan kromatografi gel. Pada masa yang sama, insulin dilepaskan dalam bentuk tiga puncak: A - mengandungi peptida endokrin dan exocrine; B - mengandungi proinsulin; C - mengandungi insulin.

· Insulins komponen mono - insulin berbilang kromatografi, sering menggunakan kromatografi pertukaran ion dan kaedah penapis molekul.

Secara prinsip, insulin manusia boleh dihasilkan dalam 4 cara:

· Sintesis kimia penuh;

· Pengekstrakan pankreas manusia;

2 kaedah pertama di atas tidak digunakan saat ini kerana sintesis penuh tidak ekonomis dan kekurangan bahan mentah (pankreas manusia) untuk penghasilan insulin secara massal oleh metode kedua.

Insulin semisynthetic diperoleh daripada porcine oleh penggantian enzimatik alanin asid amino pada posisi 30 dari rantai B hingga threonine. Selepas itu, insulin yang terhasil tertakluk kepada pembersihan kromatografi. Kelemahan kaedah ini adalah pergantungan pengeluaran insulin dari sumber bahan mentah - insulin porcine.

Aktiviti persediaan insulin kaedah biologi ekspres dalam ED. Untuk 1 IU mengambil jumlah insulin, yang mengurangkan kepekatan glukosa dalam darah dalam arnab pada perut kosong dengan 45 mg / dL atau menyebabkan kejang hipoglisemik pada tikus. 1 U insulin menggunakan kira-kira 5.0 g glukosa darah. 1 mg insulin standard antarabangsa mengandungi 24 U. Persediaan pertama yang mengandungi 1 U dalam ml, persediaan insulin komersil moden boleh didapati dalam 2 kepekatan:

· U-40 - mengandungi 40 U / ml. Kepekatan ini digunakan dalam pengenalan insulin menggunakan picagari konvensional, serta pada kanak-kanak.

· U-100 - mengandungi 100 U / ml. Kepekatan ini digunakan apabila mentadbir insulin dengan pen pancang.

Nomenklatur persediaan insulin. Bergantung pada tempoh tindakan, persediaan insulin dibahagikan kepada beberapa kumpulan:

1. Insulin bertindak pendek (insulin mudah);

2. Insulin lanjutan (insulin jangka sederhana);

3. Insulin lama bertindak;

4. Insulin bercampur (campuran siap pakai insulin pendek dan berpanjangan).

Insulin bertindak pendek. Mereka adalah penyelesaian insulin atau insulin tulen dengan sedikit zink terionisasi. Selepas pentadbiran subkutan, insulin ini mula bertindak selepas 0.5-1.0 jam, kesan maksimumnya adalah 2-3 jam dan tempoh tindakan hipoglikemik adalah 6-8 jam. Ubat-ubat dalam kumpulan ini adalah penyelesaian yang benar, mereka boleh diberikan subcutaneously, intramuskular dan intravena. Sebagai peraturan, perkataan "cepat" atau "biasa" muncul dalam nama-nama ubat dalam kumpulan ini.

Insulin Action Extended. Memperpanjang tindakan insulin dicapai dengan memperlahankan penyerapannya. Persediaan insulin berikut digunakan:

· Penggantungan zink-insulin amorf - mengandungi insulin dengan lebihan zink terionis, yang menggalakkan pembentukan kristal insulin yang kecil dan tidak larut.

· Isophane insulin atau insulin NPH (prothine neutral Hagedorn) penggantungan - mengandungi campuran jumlah insulin equimolar dan protin protein asas, yang membentuk kompleks yang tidak larut dengan insulin.

· Suspensi Protamin Seng Insulin - campuran yang mengandungi insulin dan lebihan zink terkion dengan protin.

Masa perkembangan kesan menurunkan gula setelah mengambil insulin diperpanjang dibentangkan pada jadual 7. Sebagai peraturan, nama-nama produk kumpulan ini termasuk perkataan "tard", "midi", "tape".

Terdahulu, dalam bentuk insulin yang diperluas (contohnya, Insulin-C), kompleks insulin dan bahan sintetik Surfen (aminohuride) juga digunakan. Walau bagaimanapun, ubat ini tidak digunakan secara meluas kerana fakta bahawa Surfen sering menyebabkan alahan dan mempunyai pH berasid (suntikannya agak menyakitkan).

Insulin bertindak panjang. Mewakili penggantungan insulin zink kristal. Untuk masa yang lama, insulin biji digunakan untuk mendapatkan ubat-ubatan ini, sejak Rantai Anya mengandungi lebih banyak asid amino hidrofobik daripada insulin babi atau manusia (alanine dan valine) dan ia agak larut. Pada tahun 1986, Novo Nordisk mencipta insulin yang lebih tinggi berdasarkan insulin manusia. Perlu diingatkan bahawa penciptaan ubat-ubatan yang bertindak berdasarkan insulin porcine pada masa ini tidak mungkin dan sebarang percubaan untuk mengisytiharkan dadah berdasarkan insulin babi sebagai ubat yang bertindak panjang harus dianggap sebagai pemalsuan. Sebagai peraturan, dalam nama-nama ubat-ubatan lama ada fragmen "ultra".

Insulin gabungan. Untuk kemudahan pesakit yang menggunakan insulin pendek dan diperluaskan, mereka menghasilkan campuran insulin bertindak pendek dengan insulin NPH-insulin dalam pelbagai kombinasi 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 dan 50/50. Yang paling popular ialah campuran 20/80 (digunakan oleh orang dengan NIDDM dalam fasa keperluan insulin) dan 30/70 (digunakan oleh pesakit dengan IDDM dalam mod suntikan 2 kali ganda).

Petunjuk untuk terapi insulin. Petunjuk utama dikaitkan dengan pelantikan insulin untuk rawatan kencing manis:

· Diabetes mellitus yang bergantung kepada Insulin (diabetes jenis I).

· Rawatan koma hyperglycemic dalam diabetes (ketoacidotic, hyperosmolar, hyperlactacidemic) - untuk petunjuk ini, gunakan hanya ubat-ubatan bertindak pendek yang diberikan secara intravena atau intramuskular.

· Rawatan diabetes mellitus bergantung kepada insulin dalam fasa keperluan insulin (pesakit jangka panjang yang tidak dapat mengawal kadar glukosa darah dengan diet dan ubat oral).

· Rawatan diabetes mellitus bergantung kepada insulin pada wanita hamil.

· Rawatan diabetes melitus bukan insulin semasa penyakit berjangkit, semasa melakukan campur tangan pembedahan.

Kadang-kadang insulin digunakan untuk merawat keadaan yang tidak berkaitan dengan kencing manis: 1) dalam campuran polarisasi kalium (campuran 200 ml 5-10% penyelesaian glukosa, 40 ml 4% penyelesaian kalsium klorida dan 4-6 IU insulin) dalam rawatan aritmia dan hipokalemia ; 2) dalam terapi insulin-comatose pada pesakit dengan skizofrenia dengan gejala negatif yang dinyatakan.

Prinsip dos dan penggunaan insulin:

1. Pemilihan dos insulin dilakukan di hospital, di bawah kawalan tahap glisemik dan di bawah pengawasan doktor yang berkelayakan.

2. Botol insulin harus disimpan di dalam peti sejuk, untuk mencegah larutan beku. Sebelum digunakan, insulin mesti dipanaskan kepada suhu badan. Pada suhu bilik, sebotol insulin hanya boleh disimpan dalam pena jarum suntikan.

3. Persediaan insulin harus diberikan subcutaneously, secara berkala mengubah tapak suntikan. Pesakit perlu tahu bahawa insulin paling perlahan diserap dari tisu subkutaneus paha, di tisu bahu kadar penyerapannya adalah 2 kali lebih tinggi, dan dari serat abdomen - 4 kali. Pentadbiran intravena mungkin hanya untuk insulin bertindak pendek, kerana mereka adalah penyelesaian yang benar.

4. Dalam satu jarum suntik, insulin bertindak pendek hanya boleh dicampur dengan insulin NPH, kerana Insulin ini tidak mengandungi lebihan protamin atau zink. Dalam semua insulin lanjutan lain terdapat zink atau protamin bebas, yang akan mengikat insulin bertindak pendek dan tidak dapat diprediksi memperlahankan kesannya. Apabila menyuntik insulin menjadi jarum suntikan, anda harus terlebih dahulu mengumpul insulin bertindak pendek dan hanya kemudian membuat insulin bertindak panjang ke dalam picagari.

5. Suntikan insulin dilakukan 30 minit sebelum makan untuk menyegerakkan kesan insulin dengan tempoh glikemia postprandial.

6. Pilihan utama dos insulin adalah berdasarkan berat badan yang ideal dan tempoh penyakit.

Berat badan yang ideal, kg = (ketinggian, cm - 100) - 10% - untuk lelaki;

Berat badan yang ideal, kg = (ketinggian, cm - 100) - 15% - untuk wanita;

Jadual 8. Pilihan dos insulin, bergantung kepada tempoh penyakit ini.

Sekiranya pesakit menerima lebih daripada 0.9 U / kg insulin setiap hari, ini menunjukkan dos berlebihan dan perlu menurunkan dos insulin.

7. Pengenalan insulin dilakukan sedemikian rupa untuk meniru irama semula jadi rembesan insulin dan profil glisemik pada orang yang sihat. Gunakan 2 rejimen rawatan utama:

· Pentadbiran intensif atau asas-bolus. Pesakit meniru tahap salai insulin sebanyak 1-2 suntikan insulin yang berpanjangan (⅓ dos harian) dan rembesan insulin puncak dengan menyuntikkan insulin pendek sebelum setiap hidangan (⅔ harian dos). Pengagihan dos insulin pendek antara sarapan pagi, makan tengahari dan makan malam dilakukan bergantung pada jumlah makanan yang dimakan dari perhitungan:

1.5-2.0 U insulin setiap 1 unit roti (1 XE = 50 kcal) sebelum sarapan pagi;

0.8-1.2 U insulin untuk 1 XE sebelum makan tengahari;

1.0-1.5 U insulin untuk 1 XE sebelum makan malam.

· Cara suntikan 2 kali ganda daripada campuran insulin pendek dan panjang bertindak. Dalam mod ini, sebelum sarapan pagi, ⅔ dos harian insulin diberikan, dan sebelum makan malam, selebihnya ⅓. Dalam setiap dos, ⅔ adalah insulin yang berpanjangan dan ⅓ insulin bertindak pendek. Skim ini memerlukan pematuhan ketat pada waktu makan (terutamanya makan tengahari dan perantaraan perantaraan - sarapan pagi dan snek petang 2), yang disebabkan oleh insulinemia yang tinggi pada siang hari kerana dos tinggi insulin yang berpanjangan.

8. Pelarasan dos insulin dilakukan berdasarkan pengukuran glukosa darah puasa (sebelum makan berikutnya) dan 2 jam selepas makan. Perlu diingatkan bahawa perubahan dalam dos insulin untuk 1 dos tidak boleh melebihi 10%.

· Glikemia pagi membolehkan untuk menilai kecukupan dos insulin malam;

· Glikemia 2 jam selepas sarapan pagi - dos min insulin pendek.

· Glikemia sebelum makan tengah hari - dos insulin yang berpanjangan.

· Glikemia sebelum tidur - dos makan tengah hari insulin pendek.

9. Apabila memindahkan pesakit dari insulin xenogenik kepada insulin manusia, dos hendaklah dikurangkan sebanyak 10%.

NE (Komplikasi terapi insulin):

1. Reaksi alahan terhadap insulin. Dihubungkan dengan kehadiran dalam persediaan kekotoran insulin dengan sifat antigen. Insulin manusia jarang menyebabkan komplikasi ini. Reaksi alahan manifest sebagai gatal-gatal, pembakaran, ruam di tapak suntikan. Dalam kes-kes yang teruk, perkembangan angioedema, limfadenopati (nodus limfa bengkak) dan kejutan anaphylactic mungkin berlaku.

2. Lipodystrophies - lipogenesis dan lipolysis yang merosakkan dalam tisu subkutaneus di kawasan suntikan insulin. Diwujudkan oleh kehilangan sepenuhnya serat (lipoatrophy) dalam bentuk lekukan pada kulit atau pertumbuhannya dalam bentuk nod (lipohypertrophy). Untuk pencegahan mereka, disyorkan untuk mengubah laman suntikan secara berkala, jangan gunakan jarum tumpul dan insulin sejuk.

3. Edema insulin - berlaku pada permulaan rawatan, yang berkaitan dengan pemberhentian poliuria dan peningkatan dalam jumlah cecair intraselular (sejak masuknya glukosa ke dalam sel dan, akibatnya, tekanan osmotik intraselular, yang memberikan aliran air ke dalam sel), meningkat. Biasanya lulus secara bebas.

4. Fenomena "fajar". Hyperglycemia pada waktu pagi (antara 5-8 pagi). Ini disebabkan oleh irama circadian rembesan hormon kontra-insular - kortisol dan STH, yang menyebabkan peningkatan tahap glukosa, serta jangka masa insulin yang tidak mencukupi, yang pesakit memasuki sebelum makan malam. Untuk mengurangkan kesan ini, anda harus menangguhkan suntikan malam insulin yang berpanjangan pada masa akan datang.

5. Hypoglycemic state dan koma hypoglycemic. Mereka dikaitkan sama ada dengan lebihan dos suntikan insulin atau dengan pelanggaran rejimen terapi insulin (pentadbiran insulin tanpa pengambilan makanan seterusnya, senaman sengit). Ia dicirikan oleh kemunculan perasaan kelaparan, berpeluh, pening, penglihatan berganda, kebas pada bibir dan lidah. Murid-murid pesakit diluaskan dengan tajam. Dalam kes yang teruk, kekejangan otot berlaku dengan perkembangan koma seterusnya. Bantuan adalah pengambilan gula 50.0-100.0 g, dibubarkan dalam air suam atau teh, anda boleh menggunakan gula-gula, madu, jem. Sekiranya pesakit hilang kesedaran, perlu menyuntik 20-40 ml 40% larutan glukosa secara intravena atau gosok madu ke dalam gusinya (ia mengandungi fruktosa, yang diserap dengan baik melalui mukosa mulut). Adalah dinasihatkan memperkenalkan salah satu daripada hormon kontrainsular - 0.5 ml penyelesaian 0.1% subkutan adrenalin atau 1-2 ml glukagon intramuskular.

6. Rintangan insulin (penurunan sensitiviti tisu kepada tindakan insulin dan keperluan untuk meningkatkan dos hariannya kepada 100-200 U). Penyebab utama rintangan insulin ialah penghasilan antibodi untuk insulin dan reseptornya. Selalunya, pengeluaran antibodi disebabkan oleh insulin xenogenik, jadi pesakit ini perlu dipindahkan ke insulina manusia. Walau bagaimanapun, walaupun insulin manusia boleh menyebabkan pembentukan antibodi. Ini disebabkan oleh fakta bahawa ia dimusnahkan oleh tisu subkutan insulin dengan pembentukan peptida antigen.

7. Sindrom Sommodji (overdosis insulin kronik). Penggunaan dosis tinggi insulin menyebabkan hipoglikemia pada mulanya, tetapi kemudian hiperglikemia refleks berkembang (pelepasan kompensasi hormon kontrainsular - kortisol, adrenalin, glukagon) berlaku. Pada masa yang sama, lipolisis dan ketogenesis dirangsang, ketoacidosis berkembang. Sindrom ini ditunjukkan oleh turun naik yang tajam dalam paras glukosa darah pada siang hari, episod hipoglisemia, ketoacidosis dan ketonuria tanpa glikosuria, peningkatan selera makan dan peningkatan berat badan meskipun terdapat masalah diabetes yang teruk. Untuk menghapuskan sindrom ini, anda perlu mengurangkan dos insulin.

FV: botol dan kartrij 5 dan 10 ml dengan aktiviti 40 U / ml dan 100 U / ml.

Persediaan insulin baru.

Persediaan insulin bertindak balas Ultrashort.

Lizproinsulin (Lysproinsuline, Humalog). Borang insulin tradisional dalam penyelesaian dan kompleks heksamerik tisu subkutaneus, yang agak melambatkan penyerapannya ke dalam darah. Dalam lisproinsulin, urutan asid amino berubah pada kedudukan 28 dan 29 rantai B dengan β-pro-lys-yl-pro-. Perubahan ini tidak menjejaskan pusat insulin aktif, yang berinteraksi dengan reseptor, tetapi mengurangkan keupayaannya untuk membentuk hexamer dan dimers 300 kali.

Kesan insulin lispro bermula dalam 12-15 minit, dan kesan maksimum berlangsung selama 1-2 jam, dengan tempoh masa 3-4 jam. Kinetik ini kesan membawa kepada lebih banyak fisiologi kawalan glikemia postprandial dan kurang sering menyebabkan keadaan hypoglycemic antara makanan.

Lizproinsulin harus dimasukkan sebelum makan atau segera selepas itu. Ini amat sesuai untuk kanak-kanak, kerana Pengenalan insulin biasa memerlukan seseorang makan jumlah kalori yang diukur dengan ketat, tetapi selera makan anak bergantung pada moodnya, keinginan dan ibu bapa tidak selalu dapat meyakinkannya untuk makan jumlah makanan yang tepat. Lizproinsulin boleh dimasukkan selepas makan, mengira jumlah kalori yang diterima oleh kanak-kanak.

FV: 10 ml vials (40 dan 100 U / ml), 1.5 dan 3 ml katrij (100 U / ml).

Aspartsinsulin (insuline aspart, NovoRapide). Ia juga insulin ultrashort yang diubahsuai. Diambil dengan menggantikan residu proline dengan asid aspartik pada kedudukan 28 rantai B. Ia diberikan segera sebelum makan, sementara itu mungkin untuk mencapai pengurangan yang lebih ketara dalam glikemia postprandial berbanding dengan pengenalan insulin biasa.

FV: kartrij 1.5 dan 3 ml (100 U / ml)

Persediaan insulin, kehilangan tindakan puncak.

Glargininsulin (Glargineinsuline). Insulin dengan tiga penggantian dalam rantaian polipeptida: glisin pada kedudukan 21 rantaian A dan sisa arginin tambahan pada kedudukan 31 dan 32 rantaian B. Penggantian itu membawa kepada perubahan dalam titik isoelektrik dan kelarutan insulin. Berbanding dengan insulin NPH, lengkung kepekatan glargine adalah rata dan puncak tindakan kurang jelas.

Insulin ini disyorkan untuk digunakan dalam model rembesan insulin basal pada individu dengan rejimen terapi insulin yang intensif.

Persediaan insulin untuk penggunaan enteral.

Persediaan insulin yang sedang dibangunkan untuk pentadbiran lisan. Untuk melindungi daripada pemusnahan oleh enzim proteolitik, insulin dalam persediaan sedemikian diletakkan di dalam aerosol khas (Oraline, Generex), yang disembur pada mukosa mulut atau dalam gel (Ransuline), yang diambil secara lisan. Yang terakhir ubat-ubatan yang dikembangkan di Akademi Sains Perubatan Rusia.

Kekurangan utama ubat-ubatan ini pada tahap sekarang adalah tidak mustahil dos yang cukup tepat, kerana kadar penyerapan mereka adalah berubah-ubah. Walau bagaimanapun, adalah mungkin ubat-ubatan ini akan mendapati penggunaannya pada orang-orang dengan diabetes insulin-bebas dalam fasa insulin-permintaan sebagai alternatif kepada pentadbiran subkutaneus insulin.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, terdapat laporan bahawa kebimbangan Merck Co. mengkaji bahan yang terkandung dalam kulat, parasit pada daun beberapa spesies tumbuhan Afrika. Sebagai persembahan awal, kompaun ini boleh dianggap sebagai penerima reseptor insulinomimetik yang mengaktifkan organ sasaran.

Insulin adalah hormon termuda.

Struktur

Insulin adalah protein yang terdiri daripada dua rantaian peptida A (21 asid amino) dan B (30 asid amino) yang dikaitkan dengan jambatan disulfide. Secara keseluruhannya, 51 asid amino terdapat dalam insulin manusia yang matang dan berat molekulnya adalah 5.7 kDa.

Sintesis

Insulin disintesis dalam sel-sel β-pankreas dalam bentuk preproinsulin, di end-N yang merupakan urutan isyarat terminal 23-amino, yang berfungsi sebagai konduktor untuk seluruh molekul ke rongga retikulum endoplasma. Di sini, urutan terminal segera dipadamkan dan proinsulin diangkut ke radas Golgi. Pada peringkat ini, rantaian A, rantai B dan C-peptida hadir dalam molekul proinsulin (menghubungkan adalah penyambung). Dalam alat Golgi, proinsulin dibungkus dalam butiran rahsia bersama dengan enzim yang diperlukan untuk "kematangan" hormon tersebut. Apabila granul dipindahkan ke membran plasma, jambatan disulfida terbentuk, pengikat C-peptida (31 asid amino) dipotong dan molekul insulin akhir terbentuk. Dalam granul siap, insulin berada dalam keadaan kristal dalam bentuk hexamer yang terbentuk dengan penyertaan dua ion Zn 2+.

Skim Synthesis Insulin

Peraturan sintesis dan rembesan

Rembesan insulin berlaku secara berterusan, dan kira-kira 50% daripada insulin yang dikeluarkan dari sel-sel β sama sekali tidak dikaitkan dengan pengambilan makanan atau pengaruh lain. Pada siang hari, pankreas mengeluarkan kira-kira 1/5 daripada rizab insulin di dalamnya.

Perangsang utama rembesan insulin adalah peningkatan dalam kepekatan glukosa dalam darah di atas 5.5 mmol / l, rembesan maksimum mencapai 17-28 mmol / l. Ciri khas rangsangan ini adalah peningkatan biphasic dalam rembesan insulin:

  • Fasa pertama berlangsung 5-10 minit dan kepekatan hormon boleh meningkat 10 kali ganda, setelah jumlahnya menurun,
  • Fasa kedua bermula kira-kira 15 minit selepas permulaan hyperglycemia dan berterusan sepanjang tempohnya, menyebabkan peningkatan tahap hormon sebanyak 15-25 kali.

Semakin lama kepekatan darah kekal, lebih banyak bilangan sel-sel β disambungkan kepada rembesan insulin.

Induksi sintesis insulin berlaku dari saat penembusan glukosa ke dalam sel ke terjemahan mRNA insulin. Ia dikawal oleh peningkatan dalam transkripsi gen insulin, peningkatan kestabilan mRNA insulin dan peningkatan terjemahan mRNA insulin.

Pengaktifan rembesan insulin

1. Selepas glukosa menembusi sel-sel β (melalui GluT-1 dan GluT-2), fosforilasi oleh hexokinase IV (glucokinase, mempunyai afinosa yang rendah untuk glukosa)

2. Selanjutnya, glukosa dioksidakan oleh aerobik, sementara kadar pengoksidaan glukosa linear bergantung kepada kuantiti,

3. Akibatnya, ATP terkumpul, jumlahnya juga bergantung kepada kepekatan glukosa dalam darah,

4. Pengumpulan ATP merangsang penutupan saluran K + ionik, yang menyebabkan depolarisasi membran,

5. Depolarization membran membawa kepada pembukaan saluran Ca 2+ berpotensi yang berpotensi dan kemasukan ion Ca 2+ ke dalam sel,

6. Enam Ca 2+ mengaktifkan phospholipase C dan mencetuskan mekanisme transduksi isyarat kalsium-phospholipid untuk membentuk DAG dan inositol-triphosphate (IF3),

7. Penampilan IF3 di sitosol membuka saluran Ca 2+ dalam retikulum endoplasma, yang mempercepatkan pengumpulan Ca 2+ ion dalam sitosol,

8. Peningkatan ketara dalam kepekatan ion Ca 2+ di dalam sel membawa kepada pemindahan granul penyembur ke membran plasma, gabungannya dengannya dan exocytosis kristal insulin matang ke luar,

9. Seterusnya, kerosakan kristal, pemisahan ion Zn2 ​​+ dan pembebasan molekul insulin aktif ke dalam aliran darah.

Skim peraturan intraselular sintesis insulin dengan penyertaan glukosa

Mekanisme utama yang dijelaskan dapat diselaraskan dalam satu arah atau yang lain di bawah pengaruh beberapa faktor lain, seperti asid amino, asid lemak, hormon gastrointestinal dan hormon lain, regulasi saraf.

Daripada asid amino, lisin dan arginin paling banyak menjejaskan rembesan hormon. Tetapi dengan sendirinya, mereka hampir tidak merangsang rembesan, kesannya bergantung kepada kehadiran hiperglikemia, iaitu. Asid amino hanya mempercepatkan tindakan glukosa.

Asid lemak bebas juga merupakan faktor yang merangsang rembesan insulin, tetapi juga hanya dengan kehadiran glukosa. Apabila hipoglikemia mereka mempunyai kesan yang bertentangan, menekan ungkapan gen insulin.

Ia adalah rembesan logik positif sensitiviti insulin kepada tindakan hormon saluran gastrousus - incretins (enteroglyukagona dan polipeptida yg melarang gastrik), cholecystokinin, secretin, gastrin, gastrik polipeptida yg melarang.

Meningkatkan rembesan insulin dengan pendedahan yang berpanjangan kepada hormon somatotropik, ACTH dan glucocorticoids, estrogen, progestin secara klinikal penting dan sedikit sebanyak berbahaya. Ini meningkatkan risiko pengurangan sel-sel β, penurunan sintesis insulin dan berlakunya diabetes mellitus yang bergantung kepada insulin. Ini boleh diperhatikan apabila menggunakan hormon ini dalam terapi atau dalam patologi yang berkaitan dengan hiperfaks mereka.

Peraturan syaraf sel β pankreas termasuk peraturan adrenergik dan cholinergik. Apa-apa tekanan (emosi dan / atau penuaan fizikal, hipoksia, hipotermia, kecederaan, luka bakar) meningkatkan aktiviti sistem saraf simpatetik dan menghalang rembesan insulin kerana pengaktifan α2-adrenoreceptors. Sebaliknya, rangsangan β2-adrenoreceptor membawa kepada peningkatan rembesan.

Rembesan insulin juga dikawal oleh n.vagus, yang pada gilirannya dikawal oleh hipotalamus, yang sensitif terhadap kepekatan glukosa darah.

Sasaran

Organ sasaran insulin termasuk semua tisu yang mempunyai reseptor untuknya. Reseptor insulin terdapat di hampir semua sel kecuali sel saraf, tetapi dalam kuantiti yang berbeza. Sel-sel saraf tidak mempunyai reseptor insulin, kerana ia hanya tidak menembusi halangan darah-otak.

Reseptor insulin adalah glikoprotein yang dibina dari dua dimer, masing-masing terdiri daripada α- dan β-subunit, (αβ)2. Kedua-dua subunit dikodkan oleh satu gen kromosom 19 dan dibentuk sebagai hasil daripada proteolisis separa pendahulunya. Separuh hayat reseptor adalah 7-12 jam.

Apabila insulin mengikat kepada reseptor, pengubahan reseptor berubah dan mereka saling mengikat, membentuk mikrogregat.

Pengikatan insulin kepada reseptor ini memulakan litar enzimatik tindak balas fosforilasi. Pertama sekali, sisa tyrosin autofosforilasi pada domain intraselular reseptor itu sendiri. Ini mengaktifkan reseptor dan membawa kepada fosforilasi sisa serina pada protein tertentu yang dipanggil substrat reseptor insulin (SIR, atau lebih kerap IRS dari substrat reseptor insulin bahasa Inggeris). Terdapat empat jenis IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Juga substrat reseptor insulin termasuk protein Grb-1 dan Shc, yang berbeza daripada urutan asid amino IRS.

Dua mekanisme untuk menyedari kesan insulin

Peristiwa selanjutnya dibahagikan kepada dua bahagian:

1. Proses yang berkaitan dengan pengaktifan fosfoinositol-3-kinase - terutamanya mengawal tindak balas metabolik metabolisme protein, karbohidrat dan lipid (kesan cepat dari insulin). Ini juga termasuk proses-proses yang mengawal aktiviti pengangkut glukosa dan penyerapan glukosa.

2. Reaksi yang berkaitan dengan aktiviti enzim MAP kinase - secara amnya, mereka mengawal aktiviti kromatin (kesan perlahan dan perlahan insulin).

Walau bagaimanapun, subbahagian itu bersyarat, kerana terdapat enzim dalam sel yang sensitif terhadap pengaktifan kedua-dua jalan lata.

Reaksi yang berkaitan dengan aktiviti fosfatidylinositol-3-kinase

Selepas pengaktifan, protein IRS dan sejumlah protein tambahan menyumbang kepada penetapan enzim heterodimer phosphoinositol-3-kinase yang mengandungi p85 peraturan (nama berasal dari protein MM 85 kDa) dan subunit p110 pemangkin pada membran. Phosphorylates ini kinase membran fosfatidil inositol fosfat pada kedudukan ke-3 untuk phosphatidyl inositol-3,4-diphosphate (PIP2) dan sebelum phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP3). Dianggap sebagai pip3 boleh bertindak sebagai jangkar membran untuk unsur-unsur lain di bawah tindakan insulin.

Kesan fosfatidylinositol-3-kinase pada phosphatidylinositol-4,5-diphosphate

Selepas pembentukan phospholipid ini diaktifkan protein kinase PDK1 (3-phosphoinositide protein bergantung kinase-1), yang bersama-sama dengan kinase DNA-protein (DNA-PK, Engl. DNA yang bergantung kepada protein kinase, DNA-PK) dua kali phosphorylates protein kinase B (juga sering dipanggil AKT1, Bahasa Inggeris RAC-alpha serine / threonine-protein kinase), yang dilampirkan pada membran melalui PIP3.

Fosforilasi mengaktifkan protein kinase B (AKT1), ia meninggalkan membran dan bergerak ke dalam sitoplasma dan nukleus sel, di mana ia memfosforasikan banyak protein sasaran (lebih daripada 100 keping), yang memberikan tindak balas selular lebih lanjut:

Mekanisme phosphoinositol 3-kinase tindakan insulin
  • khususnya, ia adalah tindakan protein kinase B (AKT1) yang membawa kepada pergerakan pengangkut glukosa GluT-4 ke membran sel dan penyerapan glukosa oleh myosit dan adiposit.
  • juga, sebagai contoh, phosphorylates protein kinase B (AKT1) yang aktif dan mengaktifkan fosfodiesterase (PDE), yang menghidrolisis cAMP ke AMP, dengan keputusan bahawa kepekatan cAMP di sel target menurun. Sejak penyertaan kem diaktifkan protein kinase A, yang merangsang TAG-lipase dan glikogen phosphorylase, menyebabkan tindakan insulin dalam adipocytes ditindas lipolisis dalam hati dan - berhenti glycogenolysis.
Reaksi Pengaktifan Phosphodiesterase
  • Satu lagi contoh adalah tindakan protein kinase B (AKT) pada kinase glikogen sintase. Fosforilasi kinase ini tidak aktif. Akibatnya, ia tidak dapat bertindak pada sintetik glikogen, untuk mengepositkan dan menyahaktifkannya. Oleh itu, kesan insulin menyebabkan pengekalan sintesis glikogen dalam bentuk aktif dan sintesis glikogen.

Reaksi yang berkaitan dengan pengaktifan laluan kinase MAP

Pada permulaan laluan ini, satu lagi substrat reseptor insulin dimulakan - protein Shc (Src (domain homologi 2 yang mengandungi protein berubah 1)), yang mengikat reseptor insulin diaktifkan (autofosforikasikan). Seterusnya, protein Shc berinteraksi dengan protein Grb (protein terikat reseptor faktor pertumbuhan) dan memaksanya untuk menyertai reseptor.

Juga dalam membran sentiasa hadir protein Ras, yang dalam keadaan tenang yang berkaitan dengan KDNK. Dekat protein Ras terdapat protein "tambahan" - GEF (faktor penukaran GTF) dan SOS (anak lelaki tanpa tujuh) dan protein GAP (faktor pengaktifan GTPase).

Pembentukan kompleks protein Shc-Grb mengaktifkan kumpulan GEF-SOS-GAP dan membawa kepada penggantian GDP oleh GTP dalam protein Ras, yang menyebabkan pengaktifannya (kompleks Ras-GTP) dan penghantaran isyarat kepada kinase protein Raf-1.

Apabila mengaktifkan kinase protein Raf-1, ia melekat pada membran plasma, memfosikan kinase tambahan pada tyrosine, serine, dan sisa threonine, dan juga berinteraksi serentak dengan reseptor insulin.

Seterusnya, diaktifkan Raf-1 phosphorylates (mengaktifkan) MAPK-K - kinase MAPK protein (mitogen-diaktifkan English protein kinase, kerana ia dipanggil MEK, Engl MAPK / ERK kinase..), Yang seterusnya phosphorylates enzim Lihat Mark (MAP-kinase, atau ERK, kinase yang terkawal isyarat extraselular bahasa Inggeris).

1. Selepas mengaktifkan MAP-kinase, secara langsung atau melalui kinase tambahan, phosphorylates protein sitoplasma, mengubah aktiviti mereka, sebagai contoh:

  • pengaktifan fosfolipase A2 membawa kepada penyingkiran asid arakidonik dari fosfolipid, yang kemudian ditukar menjadi eikosanoid,
  • pengaktifan kinase ribosomal memicu terjemahan protein,
  • Pengaktifan phosphatases protein membawa kepada dephosphorylation banyak enzim.

2. Kesan yang sangat besar ialah pemindahan isyarat insulin ke nukleus. MAP kinase secara bebas phosphorylates dan dengan itu mengaktifkan beberapa faktor transkripsi, memastikan bacaan gen tertentu penting untuk pembahagian, pembezaan, dan tindak balas selular yang lain.

Jalur yang bergantung kepada MAP untuk kesan insulin

Salah satu protein yang dikaitkan dengan mekanisme ini ialah faktor transkripsi CREB (maklum balas unsur CAMP tindak balas bahasa Inggeris). Dalam keadaan yang tidak aktif, faktor itu dikurangkan dan tidak menjejaskan transkripsi. Di bawah tindakan menghidupkan isyarat, faktor itu mengikat rangkaian tertentu CRE-DNA (unsur-unsur tindak balas CAMP), memperkuat atau melemahkan bacaan maklumat dari DNA dan pelaksanaannya. Selain laluan MAP-kinase, faktor sensitif terhadap jalur isyarat yang berkaitan dengan protein kinase A dan calcium-calmodulin.

Kelajuan kesan insulin

Kesan biologi insulin dibahagikan dengan kadar perkembangan:

Kesan yang sangat pantas (saat)

Kesan ini dikaitkan dengan perubahan dalam pengangkutan transmembran:

1. Pengaktifan Na + / K + -ATPases, yang menyebabkan pelepasan ion Na + dan kemasukan ion K + ke dalam sel, yang mengakibatkan hyperpolarisasi membran sel sensitif insulin (kecuali hepatosit).

2. Pengaktifan penukar Na + / H + pada membran sitoplasma dari banyak sel dan keluar dari sel ion H + sebagai pertukaran untuk ion Na +. Kesan ini penting dalam patogenesis hipertensi dalam diabetes mellitus jenis 2.

3. Penghambatan membran Ca 2+ -ATPases menyebabkan kelambatan ion Ca 2+ dalam sitosol sel.

4. Keluar dari membran myocytes dan adipocy pengangkut glukosa GluT-4 dan peningkatan 20-50 kali jumlah pengangkutan glukosa ke dalam sel.

Kesan cepat (minit)

Kesan yang cepat adalah perubahan dalam kadar fosforilasi dan dephosphorylation enzim metabolik dan protein pengawalseliaan. Akibatnya, aktiviti meningkat.

  • glikogen sintetik (penyimpanan glikogen)
  • glucokinase, phosphofructokinase dan pyruvate kinase (glikolisis)
  • pyruvate dehydrogenase (mendapatkan asetil-SkoA)
  • HMG-Scoa reductase (sintesis kolesterol),
  • asetil-SCA-karboksilase (sintesis asid lemak),
  • glukosa-6-fosfat dehidrogenase (laluan pentos fosfat),
  • fosfodiesterase (pemberhentian kesan menggerakkan hormon adrenalin, glukagon, dan sebagainya).

Kesan perlahan (minit ke jam)

Kesan perlahan ialah perubahan dalam kadar transkripsi gen protein yang bertanggungjawab untuk metabolisme, pertumbuhan dan pembahagian sel, contohnya:

1. Induksi sintesis enzim

  • glucokinase dan pyruvate kinase (glikolisis),
  • Lyase ATP-sitrat, asetil-SCA-karboksilase, sintetik asid lemak, cytosolic malate dehydrogenase (sintesis asid lemak),
  • glukosa-6-fosfat dehidrogenase (laluan pentos fosfat),

2. Penindasan sintesis mRNA, sebagai contoh, untuk PEP carboxykinase (gluconeogenesis).

3. Meningkatkan fosforilasi serum protein ribosom S6, yang menyokong proses terjemahan.

Kesan yang sangat perlahan (jam sehari)

Kesan yang sangat lambat menyedari mitogenesis dan pembiakan sel. Sebagai contoh, kesan ini termasuk

1. Meningkatkan hati sintesis somatomedin, bergantung kepada hormon pertumbuhan.

2. Meningkatkan pertumbuhan sel dan proliferasi dalam sinergi dengan somatomedin.

3. Peralihan sel dari fasa G1 ke fasa S kitaran sel.

Patologi

Hypofunction

Diabetes mellitus yang bergantung kepada insulin dan bukan insulin. Untuk mendiagnosis patologi ini di klinik secara aktif menggunakan ujian tekanan dan penentuan kepekatan insulin dan C-peptida.

Baca Lebih Lanjut Mengenai Diabetes

Gejala Diabetes

Indeks Glisemik